快速康復(fù)外科理念在胰十二指腸切除術(shù)圍手術(shù)期中應(yīng)用療效的Meta分析

肖文海，楊政偉，陳靜

（重慶市大足區(qū)中醫(yī)院 普通外科，重慶 402360）

胰十二指腸切除術(shù)（Whipple procedure）是胰腺外科手術(shù)中難度最大的一種，其操作復(fù)雜、技術(shù)要求高、住院時(shí)間長(zhǎng)且并發(fā)癥最多的一種手術(shù)[1]，如何能使患者在短期內(nèi)康復(fù)是目前研究的熱點(diǎn)。快速康復(fù)外科理念（enhanced recovery after surgery，ERAS）最早由丹麥外科醫(yī)生Kehlet等[2]提出，指采用一系列具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的圍手術(shù)期處置方式，減少手術(shù)患者生理及心理的創(chuàng)傷和應(yīng)激反應(yīng)，從而達(dá)到快速康復(fù)、改善術(shù)后生活質(zhì)量的目的。近年來(lái)ERAS理念在國(guó)內(nèi)外得到快速發(fā)展及應(yīng)用，大量的臨床對(duì)照試驗(yàn)和隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)采用ERAS理念均能獲得滿意結(jié)果，但仍有許多學(xué)者[3-6]在Whipple圍手術(shù)期實(shí)施ERAS過(guò)程中存在著爭(zhēng)論。本研究通過(guò)對(duì)ERAS理念與傳統(tǒng)理念應(yīng)用于胰十二指腸切除術(shù)的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，以期為臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、OVID、The Cochrane Library（2018年01期）、知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)，收集所有關(guān)于ERAS理念應(yīng)用于胰十二指腸切除術(shù)的RCTs，檢索時(shí)間從建庫(kù)至2018年01月。為提高查全率，對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行檢索閱讀。英文檢索詞包括：Fast Track、Fast Track Surgery、FTS、Enhance Recovery、Enhanced Recovery、 Multimodal Rehabilitation、ERAS、Enhanced Recovery After Surgery、Accelerated Recovery From Surgery、Pancreatoduodenectomy、PD、Whipple等，中文檢索詞包括：快速康復(fù)外科、加速康復(fù)外科、胰十二指腸切除術(shù)等。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）和臨床對(duì)照試驗(yàn)（CCT），文種不限；⑵ 研究對(duì)象均實(shí)施胰十二指腸切除術(shù)；⑶ 干預(yù)措施為ERAS理念與傳統(tǒng)理念；⑷ 結(jié)局指標(biāo)：術(shù)后住院時(shí)間、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、術(shù)后首次排氣（便）時(shí)間、胰瘺、膽瘺、上消化道排空障礙、院內(nèi)病死率、再入院率。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 同一團(tuán)隊(duì)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；⑵ 無(wú)法提取數(shù)據(jù)或未找到全文的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取

由2名評(píng)價(jià)者獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要及全文，篩選文獻(xiàn)、提取資料和評(píng)價(jià)納入研究的偏移風(fēng)險(xiǎn)，并交叉核對(duì)，遇到分歧雙方討論解決或?qū)で蟮谌揭庖?jiàn)解決，缺乏的數(shù)據(jù)盡量與原作者聯(lián)系以補(bǔ)充。提取內(nèi)容包括：⑴ 納入文獻(xiàn)的基本信息。包括第一作者、發(fā)表年份、樣本量、年齡、干預(yù)措施等。⑵ 研究類型以及偏倚分析評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素。⑶ 所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果測(cè)量數(shù)據(jù)。

1.4 納入文獻(xiàn)質(zhì)量的評(píng)價(jià)

設(shè)計(jì)類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的研究采用Cochrane RCT質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)；設(shè)計(jì)類型為臨床病例對(duì)照的研究采用NOS文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)量表進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

1.5.1 異質(zhì)性檢驗(yàn)及效應(yīng)值 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。首先采用χ2檢驗(yàn)（檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α=0.1）進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P≥0.1，I2＜50%，表明納入研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，若各研究之間存在異質(zhì)性，在排除明顯異質(zhì)性的影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，對(duì)有明顯異質(zhì)性的研究則采用亞組分析或進(jìn)行敏感性分析，或只行描述性分析。二分類變量選擇相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及其95%CI作為合并統(tǒng)計(jì)量；連續(xù)性變量選擇均數(shù)差（MD或WMD）及其95%CI作為合并統(tǒng)計(jì)量。Meta分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

1.5.2 敏感性分析 對(duì)異質(zhì)性檢驗(yàn)中P＜0.10，I2≥50%的結(jié)果采用固定效應(yīng)模型與隨機(jī)效應(yīng)模型轉(zhuǎn)換的方法進(jìn)行敏感性分析。

1.5.3 發(fā)表偏倚評(píng)估 對(duì)納入研究數(shù)量超過(guò)10個(gè)的結(jié)局指標(biāo)采用漏斗圖形評(píng)估發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)納入結(jié)果及質(zhì)量評(píng)價(jià)

電子數(shù)據(jù)庫(kù)共檢索出文獻(xiàn)107篇，其他資源檢索出0篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入15篇文獻(xiàn)[7-21]，共2 185例患者，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。15篇文獻(xiàn)中8篇為英文[7-14]，7篇為中文[15-21]，4篇為 RCT[16-18,20]， 余為 CCT[7-15,19,21]。 納 入文 獻(xiàn) 質(zhì) 量評(píng)分和基本情況見(jiàn)表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Literature screening process

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 術(shù)后住院時(shí)間 13 篇文獻(xiàn)[7-16,19-21]報(bào)道了術(shù)后住院時(shí)間，其中CCT有11篇，RCT有2篇，共納入病例1 831例，ERAS組871例，非ERAS組960例。Meta分析結(jié)果顯示，納入研究具有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=70%）。采用隨機(jī)效應(yīng)模型，總體結(jié)果顯示，兩組術(shù)后住院時(shí)間差異 有 統(tǒng)計(jì) 學(xué) 意 義（MD=-4.38，95%CI=-4.73～-4.04，P＜0.000 01）；CCT 組結(jié)果顯示，兩組術(shù)后住院時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-4.67，95%CI=-5.18～-4.16，P＜0.000 01）；RCT 組結(jié)果顯示，兩組術(shù)后住院時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-3.92，95%CI=-4.11～-3.73，P＜0.000 01）（圖 2）。

圖2 兩組術(shù)后住院時(shí)間的比較Figure 2 Comparison of the length of postoperative hospital stay between the two groups

2.2.2 術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率 11篇文獻(xiàn)[7,10-12,14-20]報(bào)道了術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率，其中CCT有7篇，RCT有4篇， 共 納入病例1 569例，ERAS組 788例，非ERAS組781例。Meta分析結(jié)果顯示，納入研究無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.10，I2=38%）。采用固定效應(yīng)模型，總體結(jié)果顯示，兩組術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.66，95%CI=0.57～0.75，P＜0.000 01）；CCT組 結(jié) 果 表 明：兩組術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.67，95%CI=0.58～0.77，P＜0.000 01）；RCT組結(jié)果表明：兩組術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.59，95%CI=0.39～0.90，P=0.01）（圖3）。

2.2.3 術(shù)后首次排氣（便）時(shí)間 8 篇文獻(xiàn)[7,12,14-16,19-21]報(bào)道了術(shù)后住院時(shí)間，其中CCT有6篇，RCT有2篇，共納入病例1 161例，ERAS組596例，非ERAS組565例。Meta分析結(jié)果顯示，納入研究存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=99%）。采用隨機(jī)效應(yīng)模型，總體結(jié)果顯示，兩組術(shù)后首次排氣（便）時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-1.34，95%CI=-2.33～-0.35，P=0.008）；CCT組結(jié)果顯示，兩組術(shù)后首次排氣（便）時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-0.81，95%CI=-1.44～-0.18，P=0.01）；RCT組結(jié)果顯示，兩組術(shù)后首次排氣（便）時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-2.85，95%CI=-4.51～-1.18，P=0.000 8）（圖 4）。

圖3 兩組術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率的比較Figure 3 Comparison of the incidence of postoperative complication between the two groups

圖4 兩組術(shù)后首次排氣（便）時(shí)間的比較Figure 4 Comparison of the time to first flatus (defecation) between the two groups

2.2.4 術(shù)后胰瘺發(fā)生率 12篇文獻(xiàn)[7-10,12-14,16-19,21]報(bào)道了術(shù)后胰瘺發(fā)生率，其中CCT有9篇，RCT有3篇，共納入病例2 019例，ERAS組954例，非 ERAS組 1 065例。Meta分析結(jié)果顯示，納入研究無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.15，I2=30%）。采用固定效應(yīng)模型，總體結(jié)果顯示，兩組術(shù)后胰瘺發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.96，95%CI=0.79～1.16，P=0.66）；CCT組結(jié)果顯示，兩組術(shù)后胰瘺發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.03，95%CI=0.84～1.26，P=0.77）；RCT組結(jié)果顯示，兩組術(shù)后胰瘺發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.42，95%CI=0.19～0.96，P=0.04）（圖 5）。

圖5 兩組術(shù)后胰瘺發(fā)生率的比較Figure 5 Comparison of the incidence of postoperative pancreatic fistula between the two groups

2.2.5 術(shù) 后 膽 瘺 發(fā) 生 率 8 篇 文 獻(xiàn)[9-10,13-14,16,18-19,21]報(bào)道了術(shù)后膽瘺發(fā)生率，其中CCT有6篇，RCT有2篇，共納入病例1 715例，ERAS組831例，非ERAS組884例。Meta分析結(jié)果顯示，納入研究無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.48，I2=0%）。采用固定效應(yīng)模型，總體結(jié)果顯示，兩組術(shù)后膽瘺發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.86，95%CI=0.47～1.57，P=0.63）；CCT組結(jié)果顯示，兩組術(shù)后膽瘺發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.95，95%CI=0.49～1.81，P=0.87）；RCT組結(jié)果顯示，兩組術(shù)后膽瘺發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.50，95%CI=0.09～2.70，P=0.42）（圖 6）。

2.2.6 術(shù)后胃排空障礙 8 篇文獻(xiàn)[7-10,12-13,16,19]報(bào)道了術(shù)后胃排空障礙，其中CCT有7篇，RCT有1篇，共納入病例 1 468例，ERAS組 680例，非ERAS組788例。Meta分析結(jié)果顯示，納入研究存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.0008，I2=72%）。采用隨機(jī)效應(yīng)模型，總體結(jié)果顯示，兩組術(shù)后胃排空障礙差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.53，95%CI=0.25～1.10，P=0.09）；CCT組結(jié)果顯示，兩組術(shù)后胃排空障礙差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.56，95%CI=0.24～1.27，P=0.16）；RCT組結(jié)果顯示，兩組術(shù)后胃排空障礙差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.33，95%CI=0.09～1.17，P=0.09）（圖 7）。

2.2.7 院內(nèi)病死率 7 篇文獻(xiàn)[9-10,12-14,17,19]報(bào)道了院內(nèi)病死率，其中CCT有6篇，RCT有1篇，共納入病例1 317例，ERAS組622例，非ERAS組695例。Meta分析結(jié)果顯示，納入研究無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.83，I2=0%）。采用固定效應(yīng)模型，總體結(jié)果顯示，兩組院內(nèi)病死率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.80，95%CI=0.41～1.53，P=0.50）；CCT 組結(jié)果顯示，兩組院內(nèi)病死率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.82，95%CI=0.42～1.60，P=0.56）；RCT 組結(jié)果顯示，兩組院內(nèi)病死率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.50，95%CI=0.03～9.85，P=0.65）（圖 8）。

圖6 兩組術(shù)后膽瘺發(fā)生率的比較Figure 6 Comparison of the incidence of postoperative biliary fistula between the two groups

圖7 兩組術(shù)后胃排空障礙的比較Figure 7 Comparison of the incidence of postoperative delayed gastric emptying between the two groups

圖8 兩組院內(nèi)病死率的比較Figure 8 Comparison of the in-hospital mortality between the two groups

2.2.8 再入院率 7篇文獻(xiàn)[7-10,13-14,19]報(bào)道了再住院率，共納入病例1 733例，ERAS組675例，非ERAS組758例。Meta分析結(jié)果顯示，納入研究具有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性（P=0.007，I2=66%）。采用隨機(jī)效應(yīng)模型，提示兩組再入院率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.22，95%CI=0.51～2.92，P=0.65）（圖 9）。

圖9 兩組再住院率的比較Figure 9 Comparison of the readmission rates between the two groups

2.3 敏感性分析與發(fā)表偏移

2.3.1 敏感性分析 本研究對(duì)異質(zhì)性檢驗(yàn)中P＜0.10，I2≥50%的結(jié)果（術(shù)后住院時(shí)間、術(shù)后首次排氣（便）時(shí)間、術(shù)后胃排空障礙、再入院率）采用固定效應(yīng)模型與隨機(jī)效應(yīng)模型裝換的方法進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示各指標(biāo)不同模型的Meta分析結(jié)果一致（表2）。

2.3.2 發(fā)表偏倚 對(duì)術(shù)后住院時(shí)間、術(shù)后胰瘺發(fā)生率這兩個(gè)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏移分析看，納入研究在圖中左右分布不對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏移（圖10）。

表2 敏感性分析結(jié)果Table 2 Sensitivity analysis

圖10 兩組術(shù)后住院時(shí)間的發(fā)表偏倚分析 A：術(shù)后住院時(shí)間；B：術(shù)后胰瘺發(fā)生率Figure 10 Analysis of publication bias A: Length of postoperative hospital stay; B: Incidence of postoperative pancreatic fistula

3 討 論

ERAS圍手術(shù)期處置方法包括：選擇合適的患者、對(duì)患者進(jìn)行術(shù)前健康教育、避免機(jī)械性腸道準(zhǔn)備、避免過(guò)量輸液、腹腔鏡下微創(chuàng)手術(shù)、多種模式疼痛管理、早期下床活動(dòng)、迅速恢復(fù)經(jīng)口飲食等[2]。其核心是控制和減少患者圍手術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)，以加速術(shù)后康復(fù)為目的的治療方案?？焖倏祻?fù)理念能夠成功應(yīng)用需要臨床醫(yī)生、護(hù)理人員、麻醉醫(yī)生、營(yíng)養(yǎng)科醫(yī)生、疼痛科醫(yī)生乃至患者本人共同協(xié)作。但在臨床實(shí)踐中快速康復(fù)理念的最終目標(biāo)并不是縮短住院時(shí)間、減少住院費(fèi)用，而是以患者的較快較好康復(fù)、改善術(shù)后生活質(zhì)量為目標(biāo)。

Whipple手術(shù)一直以來(lái)是治療胰腺頭部腫瘤、十二指腸腫瘤、膽總管遠(yuǎn)端腫瘤的首選手術(shù)方式。雖然ERAS理念在原發(fā)性肝癌切除術(shù)、肝內(nèi)膽管結(jié)石術(shù)、腹腔鏡腹股溝疝修補(bǔ)術(shù)等多種普通外科手術(shù)中取得成功[22-25]，但對(duì)于Whipple手術(shù)的圍手術(shù)期管理的應(yīng)用仍比較保守。

ERAS能夠減輕患者炎癥反應(yīng)，保護(hù)機(jī)體免疫功能，完善術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后措施，能夠顯著縮短患者住院時(shí)間，與本研究得出的結(jié)論一致（P＜0.000 01）；術(shù)后早期進(jìn)食和下床活動(dòng)，可促進(jìn)患者腸道腸功能恢復(fù)，腸道是人體重要的免疫器官，ERAS可加速腸功能的恢復(fù)，從而促進(jìn)全身各臟器功能恢復(fù)，本次Meta分析得出的比較兩組術(shù)后首次排氣（便）時(shí)間（P=0.008）是有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的；并發(fā)癥是影響術(shù)后恢復(fù)的重要因素，術(shù)后胰瘺是Whipple術(shù)后常見(jiàn)的主要危及生命的事件，本Meta分析中，在CCT和RCT組中計(jì)算得出的P值分別為0.77、0.04，結(jié)合文獻(xiàn)中的數(shù)據(jù)分析，同時(shí)考慮到本次研究樣本量較小的實(shí)際情況，因此還不能夠完全說(shuō)明ERAS組和非ERAS組的差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，后續(xù)仍需進(jìn)一步臨床驗(yàn)證；在術(shù)后膽瘺發(fā)生率、術(shù)后胃排空障礙方面，ERAS組和非ERAS組之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.63、P=0.09）。盡管有研究[26-27]指出Whipple手術(shù)后的病死率降低了5%，但術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率卻大大增加，本Meta分析結(jié)果顯示：ERAS組患者術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率明顯較非ERAS組患者降低（P＜0.000 01），并且患者術(shù)后病死率、再入院率等沒(méi)有增加（P=0.5、P=0.65），說(shuō)明在胰十二指腸切除術(shù)圍手術(shù)期管理過(guò)程當(dāng)中采用ERAS理念能有效減少患者術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率且不增加患者術(shù)后病死率和再入院率。

本研究存在以下局限性：⑴ 本次研究納入的RCT數(shù)量較少，回顧性研究所占的比例較大；⑵ 納入的研究中，ERAS組在每個(gè)研究中的實(shí)際措施并未標(biāo)準(zhǔn)化，存在較大的主觀性，這對(duì)研究間的同質(zhì)性影響可能較大。未來(lái)ERAS的發(fā)展方向是以不同的疾病為導(dǎo)向，制定特定疾病的ERAS臨床路徑，并從國(guó)家層面選擇實(shí)施ERAS的試點(diǎn)醫(yī)院和制定ERAS的實(shí)施指南，努力實(shí)現(xiàn)指南與專家共識(shí)的轉(zhuǎn)化應(yīng)用，實(shí)現(xiàn)外科、麻醉及護(hù)理等團(tuán)隊(duì)的多學(xué)科協(xié)作模式[28-30]。

現(xiàn)有證據(jù)表明，ERAS能縮短胰十二指腸切除術(shù)患者術(shù)后住院時(shí)間，加速患者術(shù)后腸功能恢復(fù)，同時(shí)降低術(shù)后總并發(fā)癥的發(fā)生率，并且不增加患者術(shù)后病死率和再入院率，安全有效，值得臨床推廣。受納入研究質(zhì)量限制，上述結(jié)論尚需更多大樣本、高質(zhì)量的RCT進(jìn)行驗(yàn)證。