釓劑膠囊磁共振結(jié)腸傳輸試驗(yàn)的初步應(yīng)用

熊斐，王馨華，邱建平，郅敏，諶黃威，朱攀，周智洋*

作者單位：

1. 中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院放射科，廣州，510655

2. 中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院消化內(nèi)科，廣州，510655

3. 廣東省佛山市南海區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，佛山 528200

便秘是一種具有廣泛基礎(chǔ)的消化道功能紊亂疾病，西方國家2%～27%的人群患有慢性便秘，而我國成人慢性便秘患病率為4%～6%[1-2]，長期便秘嚴(yán)重影響人的正常生活質(zhì)量和身體健康。便秘分器質(zhì)型及功能型兩種，其中功能型改變較常見并可分為傳輸功能正常型、慢傳輸型、排便障礙型、混合型[3]。如何更好地準(zhǔn)確區(qū)分、突破臨床評價(jià)的局限性，是治療頑固性便秘的必要準(zhǔn)備，也是我們需要探索研究的方向[4]。

目前診斷便秘功能的檢查包括影像學(xué)檢查以及結(jié)腸測壓等結(jié)腸動力學(xué)方法，這些傳統(tǒng)檢查手段已經(jīng)逐漸難以滿足臨床對精準(zhǔn)治療的需求[5-6]?；诔上裨O(shè)備、技術(shù)的更新進(jìn)展，胃腸道相關(guān)磁共振成像已經(jīng)迅速成為一個(gè)發(fā)展成熟的研究領(lǐng)域[7-8]，MRI可以良好地顯示消化道結(jié)構(gòu)并提供比傳統(tǒng)X線成像更精細(xì)、豐富的圖像資料信息。我們嘗試基于體部臟器磁共振屏氣掃描基礎(chǔ)，采用釓劑膠囊作為可見標(biāo)記物，對正常志愿者及慢傳輸型便秘患者進(jìn)行磁共振掃描檢查，分析兩組人群的檢查結(jié)果，評估和驗(yàn)證磁共振傳輸試驗(yàn)作為一種安全高效、便捷且無輻射的方法在結(jié)腸動力學(xué)成像方面的作用。

1 材料與方法

1.1 研究對象

這項(xiàng)研究由中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院機(jī)構(gòu)審查委員會批準(zhǔn)，并且在檢查前與每位志愿者進(jìn)行良好溝通并取得了相應(yīng)書面知情同意書。

年齡為18～65歲間、經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)問卷測試后無任何急慢性胃腸功能紊亂癥狀的男性或女性招募為健康志愿者。入組標(biāo)準(zhǔn)為：(1)無明確的急慢性便秘臨床表現(xiàn)。根據(jù)2006年羅馬Ⅲ胃腸功能障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，生理性的排便頻率一般為每周大于3次、每日少于3次[9]；(2)無其他例如便血、消瘦、腸梗阻、瘺管、胃腸道腫瘤或胃腸道腫瘤家族史等胃腸道疾病，無心血管、呼吸、內(nèi)分泌、腎病或其他慢性疾??；(3)女性不處于懷孕或哺乳期，檢查時(shí)盡量避開生理期以免對傳輸時(shí)間進(jìn)行干擾。最終我們選擇了25名健康志愿者，平均年齡33歲，男性15名，女性10名。

年齡為15～48歲間、病程為1～10年、平均病程5.4年正在治療過程中的慢傳輸型便秘患者5例選擇入組，平均年齡34歲，男性1例，女性4例。所有入組患者排除其他胃腸道器質(zhì)性病變及可能影響胃腸功能的鄰近其他器官病變后，根據(jù)便秘羅馬Ⅲ診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為功能性便秘[9]：(1)滿足以下2條以上：次數(shù)少于每周3次；每4次中至少1次出現(xiàn)排便費(fèi)力、或排便不盡、或直腸梗阻感或阻塞感、或有硬塊糞便、或需用手操作以促進(jìn)排便；(2)不用緩瀉藥幾乎沒有松散糞便；(3)診斷腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)條件不充分；(4)診斷前6個(gè)月內(nèi)至少3個(gè)月有癥狀發(fā)作；并進(jìn)行了X線傳輸試驗(yàn)已確診為慢傳輸型便秘。

在檢查前7 d至檢查結(jié)束整個(gè)周期內(nèi)，所有受試者禁止服用包括中成藥在內(nèi)的影響胃蠕動及排泄的藥物。檢查期間受試者繼續(xù)常規(guī)營養(yǎng)及日常活動[10]。檢查結(jié)束后，所有受試者需接受標(biāo)準(zhǔn)問卷調(diào)查，了解是否存在副作用或其他任何不適。

1.2 釓劑膠囊制備

釓劑膠囊是由中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院與廣東中山沃德醫(yī)療器械有限公司(中山，廣東，中國)合作共同設(shè)計(jì)開發(fā)和供應(yīng)的。膠囊的尺寸為15 mm×5 mm，分為內(nèi)外兩層，外層為食品級硅膠進(jìn)行包裹，內(nèi)容物為釓噴酸葡胺鹽注射液(馬根維顯，拜耳先靈葆雅制藥公司，德國勒沃庫森)及0.9%生理鹽水按比例調(diào)配而成[11](圖1)。

為獲得在T1及T2加權(quán)像上信號強(qiáng)度及對比度最優(yōu)的圖像，我們預(yù)先使用了300 ul醫(yī)用反應(yīng)管灌裝不同濃度配比的釓劑/0.9%生理鹽水后進(jìn)行掃描，濃度配比分別為1∶0 (純釓)，1∶1、1∶5、1∶10、1∶50、1∶100、0∶1 (純0.9%生理鹽水；圖2)。檢查后，評估不同稀釋比例的膠囊信號強(qiáng)度[5]。

1.3 MRI檢查技術(shù)

應(yīng)用GE 1.5 T高場強(qiáng)光纖磁共振掃描儀(Optima MR360，GE Medical Systems)及多陣列體線圈，受試者取仰臥位，掃描范圍自膈頂至盆底，分別進(jìn)行冠狀位及軸位的T1WILAVA (FOV 38 cm×38 cm，層厚4 mm，TR 3.3 ms，TE 1.5 ms)。采用呼吸門控監(jiān)控，一次完整的掃描時(shí)間預(yù)計(jì)控制在5 min內(nèi)。

早晨七點(diǎn)，受試者用200 ml水送服五枚釓劑膠囊，1 h后正常攝食。根據(jù)順序進(jìn)行6 h、12 h、24 h、48 h及72 h的掃描計(jì)劃。如果膠囊在72 h后仍保留在體內(nèi)，則持續(xù)到所有膠囊完全排空即終止檢查，所有評估點(diǎn)的選擇都是根據(jù)最新的2013年中國便秘指南[12]進(jìn)行選取的。

通過分析調(diào)查數(shù)據(jù)，可知當(dāng)下大學(xué)生對新媒體的接受能力極高，并且能熟練運(yùn)用相關(guān)軟件，一定程度上豐富了學(xué)生的日常生活。但部分學(xué)生自律性不強(qiáng)，將大量時(shí)間耗費(fèi)在電腦、手機(jī)上面，嚴(yán)重影響了學(xué)習(xí)和生活；不僅如此，對于新媒體的強(qiáng)大功能，學(xué)生普遍認(rèn)知片面，沒有將新媒體技術(shù)積極地運(yùn)用在自己的學(xué)習(xí)和研究之上，對如何更好地通過新媒體獲取學(xué)習(xí)資源缺乏認(rèn)識。

表1 MRI結(jié)腸傳輸實(shí)驗(yàn)正常志愿者及慢傳輸型便秘患者各次掃描時(shí)間點(diǎn)釓劑膠囊殘留情況Tab. 1 Gadolinium-based capsules residual in healthy volunteers and slow transit constipation patients in each scanning of MR colon transit experiment

圖1 釓劑膠囊?guī)缀纬叽鏰=15 mm，b=5 mm，壁厚0.4 mmFig. 1 Physical dimension of Gadolinium-based capsules a=15 mm, b=5 mm, wall thickness=0.4 mm.

1.4 圖像分析

掃描結(jié)束后對每名受試者個(gè)體的圖像進(jìn)行3D最大密度投影(maximum intensity projection，MIP)重建，檢測其形狀及均勻明亮信號來獲得膠囊的位置分布，分別記錄各時(shí)間段殘留的釓劑標(biāo)志物數(shù)目及位置。

傳輸時(shí)間的計(jì)算按以下公式進(jìn)行計(jì)算[13]：T=Tn+[(Tn+1)-Tn]/2。式中T為傳輸時(shí)間，Tn為實(shí)際時(shí)間點(diǎn)至少可見一個(gè)膠囊，Tn+1為最后時(shí)間點(diǎn)，即沒有膠囊可檢測。

2 結(jié)果

20名健康志愿者及5例慢傳輸型便秘患者在攝入膠囊及進(jìn)行磁共振掃描無明顯不適，未出現(xiàn)如惡心、嘔吐、腹痛腹脹等胃腸道癥狀。

預(yù)實(shí)驗(yàn)對膠囊進(jìn)行磁共振掃描選取最優(yōu)序列及有效膠囊濃度，證實(shí)在T1WI序列，釓劑及生理鹽水的比例為1∶10為最佳。所有膠囊在檢查中都完整顯影、成功計(jì)數(shù)、順利排出并未見明確肉眼損壞(圖3，4)。應(yīng)用最大密度投影后處理技術(shù)可以清晰、準(zhǔn)確地顯示釓劑膠囊在腸管內(nèi)的定位情況，而且還能顯示相應(yīng)腸管的形態(tài)和位置(圖5，表1)。

圖2 不同濃度釓劑與0.9%生理鹽水混合的MRI信號強(qiáng)度，比例為1∶10濃度膠囊顯像效果最佳 圖3 12 h軸位LAVA圖，右半橫結(jié)腸及降結(jié)腸近端各見一枚高信號膠囊影(紅色圓圈所示) 圖4 12 h冠狀位LAVA圖 右半橫結(jié)腸及乙狀結(jié)腸結(jié)腸腔內(nèi)各見一枚高信號膠囊影(紅色圓圈所示)圖5 12 h冠狀位MIP重建、剔除了周圍結(jié)構(gòu)干擾，全結(jié)腸形態(tài)清晰顯示，五枚膠囊分布、定位準(zhǔn)確(紅色圓圈所示)Fig. 2 MRI signal intensity differs in different concentration of Gadolinium to normal saline. The Gadolinium to normal saline ratio in 1∶10 showed optimal imaging effect. Fig. 3 Under 12h axial LAVA sequence. A high signal capsule was seen in both of the right half transverse colon and descending colon (as shown in red circle). Fig. 4 Under 12 h coronal LAVA sequence. A high signal capsule was seen in both of the right half transverse colon and sigmoid colon (as shown in red circle). Fig. 5 Under 12h coronal MIP reconstruction, interference of surrounding structure was eliminated and all colon morphology was clearly displayed. Distribution and location of 5 capsules is accurate (as shown in red circle).

圖6 MRI結(jié)腸傳輸實(shí)驗(yàn)正常志愿者及慢傳輸型便秘患者掃描后釓劑膠囊排出情況應(yīng)用時(shí)間-代謝曲線顯示，藍(lán)色曲線(健康對照組)排空時(shí)間至60 h，而綠色曲線(慢傳輸型便秘患者)排空時(shí)間至84 hFig. 6 The applicationg time-metabolic curve of gadolinium-based capsules residual in healthy volunteers and slow transit constipation patients after MR colon transit experiment was shown, the blue curve (healthy volunteers) is empty for up to 60 hours, and the green curve (slow transit constipation patients) is empty for up to 84 hours.

3 討論

3.1 結(jié)腸動力學(xué)方法研究現(xiàn)狀

結(jié)腸肛門測壓、球囊逼出試驗(yàn)以及影像學(xué)排糞造影檢查主要用于評估肛門直腸感覺及動力的功能檢查；膠囊內(nèi)鏡能顯示腸腔內(nèi)的異常情況，但其對腸壁結(jié)構(gòu)及壁外變化難以評估且會出現(xiàn)滯留體內(nèi)的風(fēng)險(xiǎn)；核素顯影檢查、氫氣呼氣試驗(yàn)、磁性傳導(dǎo)追蹤系統(tǒng)、以及氟標(biāo)記膠囊磁共振成像等診斷方法雖然具有一定的先進(jìn)性，或多或少具有各種例如放射性物質(zhì)、操作復(fù)雜、價(jià)格昂貴等局限性，難以應(yīng)用推廣于臨床實(shí)踐中[14-16]。

傳統(tǒng)X線結(jié)腸傳輸試驗(yàn)操作簡單、價(jià)格低廉，是目前國內(nèi)結(jié)腸動力學(xué)用于慢傳輸型便秘的主要診斷方法[7]，通過吞服不透射線的標(biāo)記物然后進(jìn)行X線腹部立位平片攝影，對標(biāo)記物進(jìn)行定位定量分析從而推算出消化道的傳輸時(shí)間，較為公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)是72 h排出80%以上標(biāo)記物為結(jié)腸傳輸功能正常。其最大的局限性在于慢傳輸型患者多次照射檢查過程可能會導(dǎo)致超過正常照射量上限的電離輻射，在兒童、育齡婦女以及其他有需求的患者難以適用[17]；另外，常用的標(biāo)記物鋇條及鋇糊各有優(yōu)缺點(diǎn)、定量與形態(tài)學(xué)分析難以兼顧，鋇條對腸管結(jié)構(gòu)的顯示并不理想、同時(shí)計(jì)數(shù)計(jì)量時(shí)會受到標(biāo)記物重疊等情況的影響，而鋇糊很難準(zhǔn)確評估定量、診斷相對主觀；再次，腹平片只能得到一張各種不同密度的組織器官以及結(jié)構(gòu)立體的腸管相互重疊顯示的二維圖像、難以準(zhǔn)確對腸管進(jìn)行定位，例如位于盆腔投影區(qū)的腸管可能是遠(yuǎn)端的回腸，也可能是乙狀結(jié)腸直腸甚至是下垂的橫結(jié)腸。這些問題的存在都需要我們提出新的思路進(jìn)行方法學(xué)的改進(jìn)探討。

3.2 MRI結(jié)腸傳輸試驗(yàn)方法的先進(jìn)性

MRI成像作為一種已經(jīng)普及的非侵入性無電離輻射檢查技術(shù)，能獲得腸管的形態(tài)及輪廓、腸內(nèi)容物以及鄰近組織器官的基本信息，從而在形態(tài)學(xué)及功能學(xué)結(jié)合進(jìn)行綜合評估，可能在一定程度上幫助區(qū)分潛在存在的功能異常型便秘和頑固性便秘，甚至可能成為發(fā)現(xiàn)某些器質(zhì)性病變的方法，提高對病變的診斷效能以便指導(dǎo)臨床進(jìn)行針對性治療。釓劑標(biāo)記物應(yīng)用于結(jié)腸傳輸試驗(yàn)的研究在國外已有文獻(xiàn)報(bào)道[5]，在此基礎(chǔ)上我們針對我國便秘人群的生理特點(diǎn)對掃描序列以及相關(guān)參數(shù)進(jìn)行了改進(jìn)調(diào)整。

筆者選擇了具有超短TR、TE及小角度脈沖的LAVA序列進(jìn)行掃描，因掃描速度快、層厚薄、掃描范圍廣，每次完整掃描時(shí)間控制在5 min左右，作為多次重復(fù)檢查技術(shù)操作簡單易行[18-19]。在圖像質(zhì)量方面，LAVA序列脂肪抑制效果更均勻、釓-水混合物信號明亮，便于小體積膠囊的顯示；容積內(nèi)連續(xù)采集具有較好信噪比和無間隔的原始數(shù)據(jù)，有利于三維MIP重建；因受試者沒有做任何影響腸道正常運(yùn)行的檢查前準(zhǔn)備，這種情況下腸道內(nèi)可能會有較多內(nèi)容物以及纖維素、黏液等成分表現(xiàn)為腸道內(nèi)條片狀高信號影，所以筆者采用2D軸位及冠狀位圖像及3DMIP重建技術(shù)相結(jié)合的方法來判斷，清晰顯示全結(jié)腸走行并準(zhǔn)確定位每段腸管以及膠囊分布的同時(shí)，可有效避免因腸內(nèi)容物及腸氣偽影等信號干擾引起的標(biāo)記物評估問題，準(zhǔn)確分析圖像結(jié)果從而獲得更可靠的診斷依據(jù)。

既往研究證明，消化道傳輸時(shí)間與人種、性別、體力等因素相關(guān)[20-21]，因此我們選擇掃描時(shí)間時(shí)按照最新2013中國便秘指南制定出一組適應(yīng)我國慢傳輸型便秘患者的相對合理的消化道傳輸評估時(shí)間，分多個(gè)時(shí)間點(diǎn)多次選擇性的進(jìn)行圖像采集評估，提供緊密監(jiān)控的動態(tài)傳輸模式以便于區(qū)分慢傳輸型便秘及排便障礙型便秘。

膠囊制備方面，我們選擇醫(yī)用反應(yīng)管及食品級硅膠膠囊作為對比劑載體都保證了膠囊在消化道難以溶解，避免了對比劑外滲對結(jié)果判斷的影響以及對比劑毒副作用的產(chǎn)生。預(yù)實(shí)驗(yàn)中醫(yī)用反應(yīng)管雖然經(jīng)過了修剪，形態(tài)仍較尖銳，志愿者反映吞咽有異物感，正式實(shí)驗(yàn)時(shí)我們對外囊選用食品級硅膠，安全無毒、易于制造且延展性好，制備的膠囊體積是目前報(bào)道中最小的[5-6]，按既往研究選擇五枚膠囊進(jìn)行檢查，其內(nèi)一共填充的釓劑劑量非常低，大約是0.147 mmol，可能更適合亞洲人口使用，在本研究中，所有受試者吞服釓劑硅膠膠囊均無顯著不適。精確設(shè)定膠囊的幾何計(jì)數(shù)便于選擇磁共振掃描的層厚及層數(shù)，可對膠囊進(jìn)行簡單快速定位，這是本研究的首創(chuàng)，也為今后臨床應(yīng)用的推廣、批量生產(chǎn)打下基礎(chǔ)。另外，內(nèi)層填充的釓噴酸葡胺鹽注射液是目前磁共振腸道檢查中應(yīng)用最多的小分子順磁性對比劑，經(jīng)過七種不同濃度的稀釋實(shí)驗(yàn)在T1WI圖像中選擇信號強(qiáng)度最高的比例時(shí)釓劑與生理鹽水為1∶10的濃度方案結(jié)果證實(shí)為最優(yōu)[22]。

3.3 健康對照組與慢傳輸型便秘患者結(jié)腸傳輸時(shí)間的比較

本研究目前屬于初步探討，因此只選用了5例已經(jīng)確診為慢傳輸型便秘的患者與20名健康對照組進(jìn)行結(jié)果的對比分析，判斷MRI結(jié)腸傳輸試驗(yàn)應(yīng)用于便秘患者的可行性，這也是嘗試這種方法的根本目的。所得出慢傳輸型便秘患者的磁共振釓劑膠囊傳輸時(shí)間明顯長于健康對照組、代謝曲線差別有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，傳輸時(shí)間也與國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的健康人及便秘患者的結(jié)腸傳輸時(shí)間大致相符[14]，由此可見，新型釓劑膠囊磁共振結(jié)腸傳輸試驗(yàn)?zāi)鼙容^準(zhǔn)確、真實(shí)地反映出受試者的腸道傳輸功能。

當(dāng)然，部分研究[14，23-24]表明消化道傳輸實(shí)驗(yàn)的標(biāo)記物可能會影響胃腸道運(yùn)動功能，而且難以消化的膠囊可能會比其他腸內(nèi)容物傳輸速度加快；筆者的初步探討研究直接選擇陽性便秘患者入組分析可能影響統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果，這也要求我們在繼續(xù)改進(jìn)膠囊尺寸的同時(shí)、擴(kuò)大不同年齡不同性別樣本量、調(diào)整入組標(biāo)準(zhǔn)，對X線及MRI結(jié)腸傳輸實(shí)驗(yàn)進(jìn)行對比驗(yàn)證兩者的相關(guān)性及準(zhǔn)確率，應(yīng)用結(jié)腸分段等方法對慢傳輸型便秘進(jìn)行評估分型，準(zhǔn)確評價(jià)釓劑膠囊是否影響腸道運(yùn)動功能并制定適合國內(nèi)MRI結(jié)腸傳輸時(shí)間的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

總之，本研究提出了一個(gè)安全高效、簡單便捷的釓劑膠囊磁共振傳輸試驗(yàn)方法，用來確定腸道運(yùn)動功能和評估腸道傳輸時(shí)間。MRI在傳輸實(shí)驗(yàn)中的應(yīng)用優(yōu)勢，主要是無電離輻射、定位準(zhǔn)確、操作簡單成熟，可以兼顧結(jié)腸形態(tài)顯示與標(biāo)記物半定量，在便秘影像學(xué)中的作用不容忽視，有利于臨床診治。目前我們的研究只是一個(gè)小樣本的初步探討，將這種方法應(yīng)用到臨床常規(guī)中還需要更大的樣本量和未來進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)。