長期口服雙膦酸鹽對PVP術(shù)后相鄰椎體骨折的影響及預(yù)防

胡日鶴，鐘華，黃艷，朱智敏，崔立興，岑怡彪

(1.清遠(yuǎn)市中醫(yī)院骨科二區(qū)，廣東 清遠(yuǎn) 511500；2.湛江中心人民醫(yī)院，

隨著人口社會老齡化，越來越多的老年患者身患骨質(zhì)疏松和胸腰椎椎體壓縮性骨折，嚴(yán)重影響老年人的日常生活和生活質(zhì)量[1]。由于保守治療需要的時間較久，容易合并其他嚴(yán)重并發(fā)癥，如何快速有效的改善癥狀和解決患者痛苦，是目前臨床亟待解決的難題[2]。

目前，經(jīng)皮椎體成形術(shù)(percutaneous vertebroplasty，PVP)是治療骨質(zhì)疏松和胸腰椎椎體壓縮性骨折(osteoporotic vertebral compression fracture，OVCF)一種較為普遍的微創(chuàng)手術(shù)。手術(shù)方式是先從骨折椎體后路進(jìn)入，直至其后緣，然后將特定的強(qiáng)化材料放入或注射進(jìn)入病變椎體，并增強(qiáng)椎體的強(qiáng)度和骨穩(wěn)定性[3]。在此種條件下，PVP可以快速緩解疼痛并增加椎體機(jī)械強(qiáng)度。然而，骨折骨質(zhì)疏松的根本原因尚未解決，仍有骨折風(fēng)險[4]。本文旨研究雙膦酸鹽聯(lián)合鈣片對PVP手術(shù)后OVCF患者骨質(zhì)疏松的治療效果，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月至2017年1月我院收治的骨質(zhì)疏松性椎體壓縮骨折患者120例，其中男39例，女81例；年齡48～79歲，平均(64.00±11.04)歲。共計182個椎體骨折，其中T56個，T65個，T77個，T87個，T108個，T1124個，T1238個，L140個，L220個，L315個，L412個，根據(jù)治療方法分為單獨(dú)口服鈣片組(A組60例)和雙膦酸鹽加鈣片組(B組60例)。兩組患者性別、年齡、身高、體征、病椎等一般資料比較，具有均衡性(P>0.05)。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 均符合《中國人骨質(zhì)疏松癥建議診斷標(biāo)準(zhǔn)》(第2稿)中關(guān)于骨質(zhì)疏松的診斷標(biāo)準(zhǔn)；所有患者經(jīng)骨密度(bone densitometry，BMD)檢查證實(shí)為骨質(zhì)疏松性，經(jīng)X線或CT檢查證實(shí)椎體楔形或雙凹型壓縮性，發(fā)生于T5～L5椎體的新鮮(1～3周)壓縮性骨折。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 椎體爆裂性骨折；有椎管內(nèi)占位者；脊髓神經(jīng)損害體征者；合并心、肝、腎疾病以及骨腫瘤、骨軟化癥，影響骨代謝的各種疾病者；不能配合疼痛評估、隨訪、隨訪丟失以及不能行隨訪期間相關(guān)檢測患者，長期使用糖皮質(zhì)激素類藥物者。

1.3 方法 兩組患者入院后立即完善相關(guān)檢查，根據(jù)需要予以臥床休息、吸氧、鎮(zhèn)靜、ICU監(jiān)護(hù)、等常規(guī)治療。PVP手術(shù)均由同一組高年資醫(yī)師操作，PVP術(shù)后在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，A組患者術(shù)后單獨(dú)口服鈣片(鈣爾奇)治療，B組患者采用口服雙膦酸鹽(阿侖膦酸鈉片)加鈣片治療。

1.4 檢測方法 雙能X線骨密度儀檢測腰椎和股骨頸骨密度。分別抽取兩組治療前后清晨空腹靜脈血，3 000 r/min離心30 min取血清，置于-80℃冰箱保存待測。β-膠原特殊序列采用酶聯(lián)免疫吸附測定(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)方法檢測，嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。

1.5 觀察指標(biāo) 觀察兩組患者治療12、24、48周后視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)、腰椎和股骨頸骨密度水平及β-膠原特殊序列水平變化情況。所有患者均獲得隨訪，隨訪時間48～54個月，平均(52.01±1.82)個月，記錄兩組患者胸椎和腰椎壓縮性骨折發(fā)生率。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后VAS評分情況比較 B組患者術(shù)后12、24、48周時VAS均優(yōu)于A組(P<0.05，見表1)。

表1 兩組治療前后VAS比較±s，分)

2.2 兩組患者治療前后腰椎骨密度水平變化情況 術(shù)后12周、24周、48周時，B組患者的腰椎骨密度水平均高于A組(P<0.05，見表2)。

表2 兩組治療前后腰椎骨密度水平變化比較±s，g/cm2)

2.3 兩組患者治療前后股骨頸骨密度水平變化情況 術(shù)后12周、24周、48周時，B組患者的股骨頸骨密度水平均高于A組(P<0.05，見表3)。

表3 兩組治療前后股骨頸骨密度水平變化比較±s，g/cm2)

2.4 兩組患者治療前后β-膠原特殊序列水平變化情況 B組患者術(shù)后12周、24周、48周時β-膠原特殊序列水平均低于A組(P<0.05，見表4)。

表4 兩組治療前后β-膠原特殊序列水平變化比較±s，ng/mL)

2.5 兩組患者治療后壓縮性骨折發(fā)生率比較 B組患者壓縮性骨折發(fā)生率為36.67%，A組為16.67%，B組患者壓縮性骨折發(fā)生率高于A組(P<0.05，見表5)。

表5 兩組治療后壓縮性骨折發(fā)生率比較(例，%)

3 討 論

高骨折風(fēng)險和初期OVCF前椎體楔形進(jìn)行性后凸引起身體的重心向前，使椎體前方承受負(fù)荷并在椎體前形成異常壓力，形成新的骨折[5]。PVP將骨水泥注入椎體后，可引起相鄰椎骨的應(yīng)力分布發(fā)生顯著變化，相鄰椎間盤壓力和椎體終板的壓力增加，形成不可逆性形變而導(dǎo)致相鄰的椎體骨折。造成OVCF骨折的原因主要有：a)再創(chuàng)傷。任何輕微的外力都可能導(dǎo)致OVCF患者發(fā)生脆性骨折[6]；b)生物力學(xué)因素。由于椎體結(jié)構(gòu)復(fù)雜，骨水泥注入后其對椎體矢狀面恢復(fù)程度難以調(diào)控，導(dǎo)致椎體容積減弱，相鄰椎間盤負(fù)荷增加，通過相鄰椎體應(yīng)力可引起骨間張力增加，導(dǎo)致相鄰的椎體骨折風(fēng)險，使骨水泥外滲進(jìn)入椎間盤，改變椎間盤的負(fù)荷，臨床在進(jìn)行抗骨質(zhì)疏松治療時是否達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)化，在很大程度上影響著相鄰骨折發(fā)生的概率[7]。

對于嚴(yán)重疼痛或非手術(shù)治療失敗的OVCF患者，可以使用抗骨質(zhì)疏松藥物聯(lián)合手術(shù)治療，包括椎體成形術(shù)和椎體外科術(shù)后骨凸度成形術(shù)[8]，此兩種手術(shù)方式和患者手術(shù)體位較為一致，但是椎體成形術(shù)之間存在一定的技術(shù)差異[9]。骨水泥(通常是聚甲基丙烯酸甲酯)進(jìn)入椎體的PVP僅用于治療由椎體骨折引起的疼痛，而對骨折骨質(zhì)疏松癥存在的根本原因尚未得到根本解決，仍存在骨折和骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生風(fēng)險[10]。骨質(zhì)疏松主要是骨強(qiáng)度的變化，骨強(qiáng)度集中在質(zhì)量和數(shù)量兩個方面，其中不僅包括骨量，而且包括骨組織和骨骼生物力學(xué)變化而引起的微觀結(jié)構(gòu)變化[11]。

補(bǔ)充鈣劑是骨質(zhì)疏松治療最基本的方法，它為人體提供骨礦物質(zhì)，增加骨強(qiáng)度[12]。單純使用普通鈣片，能對骨質(zhì)起到一定的堅固作用，但對PVP術(shù)后相鄰椎體骨折發(fā)生的預(yù)防及治療作用不佳，本研究使用鈣片與雙膦酸鹽進(jìn)行聯(lián)合治療，對骨質(zhì)疏松患者和PVP術(shù)后相鄰椎體骨折均起到較好的治療作用[13]。雙膦酸鹽已廣泛用于日本和歐洲骨質(zhì)疏松癥患者的治療中，以降低破骨細(xì)胞活性，減少破骨細(xì)胞計數(shù)，抑制骨吸收活性維生素D代謝物，增加胃腸鈣攝取，直接或間接抑制降鈣素釋放并減少骨量丟失，同時具有強(qiáng)烈的鎮(zhèn)痛作用，特別適用于OVCF術(shù)后的抗骨質(zhì)疏松治療。本研究中表1、2、3顯示，雙膦酸鹽加鈣片組患者治療后疼痛視覺摸擬評分，腰椎骨密度和股骨骨密度均較優(yōu)于單獨(dú)口服鈣片組，說明使用鈣片聯(lián)合雙膦酸鹽治療可明顯降低PVP術(shù)后的疼痛，提高骨密度水平，恢復(fù)患者功能活動，提高患者生活質(zhì)量。

但越來越多的學(xué)者報道，長期使用雙膦酸鹽進(jìn)行抗骨質(zhì)疏松治療會增加非典型性骨折的發(fā)生率[14]，本文回顧性分析研究表5結(jié)果也證明PVP術(shù)后雙膦酸鹽加鈣片治療組壓縮性骨折的發(fā)生率大于單獨(dú)口服鈣片組。這一臨床現(xiàn)象的機(jī)制尚處于不斷關(guān)注和研究中。雙膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松的機(jī)制是抑制破骨細(xì)胞活性從而促進(jìn)成骨，中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶，I型膠原羧基端肽，β-膠原特殊序列及骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物(bone turnover markers，BTMs)等骨轉(zhuǎn)化生化指標(biāo)可以提示骨轉(zhuǎn)化過程中骨形成、骨吸收的活動強(qiáng)度。其中β-膠原特殊序列水平是骨質(zhì)疏松患者血清中含量變化最為明顯的因子之一，明顯升高的β-膠原特殊序列水平可增加患者骨質(zhì)疏松的發(fā)病率[15]。本研究中表4顯示，治療后雙膦酸鹽加鈣片組患者β-膠原特殊序列水平均低于單獨(dú)口服鈣片組，說明使用鈣片聯(lián)合雙膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松時，能降低血清β-膠原特殊序列水平，增強(qiáng)患者抗骨質(zhì)疏松能力。但國內(nèi)學(xué)者唐鵬等[16]設(shè)計了長期應(yīng)用雙膦酸鹽類藥物對中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶、I型膠原羧基端肽活性影響的隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)，其活性的變化是一個波動變化的過程，中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶表達(dá)的成骨活性在某一個時間會明顯下降，而I型膠原羧基端肽表達(dá)的破骨活性會逐漸大于成骨活性。因此，在長期應(yīng)用雙膦酸鹽抗骨質(zhì)疏松的過程中，實(shí)驗(yàn)研究表明由于過度抑制了破骨細(xì)胞的活性，成骨活性也會降低，這樣可導(dǎo)致骨質(zhì)脆性增加，其機(jī)制與長期使用雙膦酸鹽損傷骨骼重建，微損傷聚集有關(guān)，這或許也是長期口服雙膦酸鹽和鈣片誘使PVP術(shù)后鄰近椎體骨折的重要原因[17]。國外學(xué)者研究表明[18]，長期使用雙膦酸鹽后會大大增加破骨細(xì)胞的數(shù)量，甚至出現(xiàn)部分巨大的破骨細(xì)胞，這可能是長期口服雙膦酸鹽和鈣片加重PVP術(shù)后鄰近椎體骨折發(fā)生的又一因素。

如何避免長期使用雙膦酸鹽的并發(fā)癥，根據(jù)骨密度測量結(jié)果，規(guī)范抗骨質(zhì)疏松治療是基礎(chǔ)[19]，骨轉(zhuǎn)化生化指標(biāo)BTMs對骨質(zhì)疏松的診斷、分類以及療效評價越來越受到重視[20]。通過檢測BTMs，可以判斷骨丟失速率、了解骨質(zhì)疏松病情進(jìn)展、指導(dǎo)治療方法的選擇和調(diào)整。一般來說，對BTMs較高(即中、高轉(zhuǎn)換)的骨質(zhì)疏松或骨量減少患者，應(yīng)及時選擇使用抗骨吸收藥物。對BTMs較低(即低轉(zhuǎn)換)的骨質(zhì)疏松患者，可暫不治療或選擇使用骨化三醇、骨鈣素等促骨形成藥物，盡量避免雙膦酸鹽藥物單獨(dú)長期使用。

本研究尚缺乏多中心臨床數(shù)據(jù)，下一步擬對長期使用雙膦酸性鹽導(dǎo)致PVP術(shù)后相鄰椎體骨折發(fā)生率增加的機(jī)制進(jìn)行進(jìn)一步研究。