氨甲環(huán)酸給藥時(shí)間與TKA圍手術(shù)期失血量的臨床研究

潘文杰，賀艷，馬建兵*，肖琳，姜擴(kuò)

(1.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬紅會(huì)醫(yī)院關(guān)節(jié)外科，陜西 西安 710054；2.西安市第四醫(yī)院藥劑科，陜西 西安 710004)

嚴(yán)重膝關(guān)節(jié)炎采用人工全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(total knee arthroplasty，TKA)能有效緩解疼痛，改善功能，提高生活質(zhì)量[1]，但TKA手術(shù)過程中和術(shù)后大量出血也引起矯形外科醫(yī)生的高度關(guān)注。出血導(dǎo)致關(guān)節(jié)腫脹、影響關(guān)節(jié)活動(dòng)及功能康復(fù)，甚至引起感染[2-3]。盡管輸血能促使TKA患者迅速康復(fù)，但這可能引發(fā)免疫反應(yīng)或者各種傳染性疾病，如肝炎、梅毒、獲得性免疫缺陷疾病等經(jīng)血液傳播的疾病[4-5]。手術(shù)創(chuàng)傷和應(yīng)用止血帶激發(fā)的纖維蛋白溶解亢進(jìn)是TKA圍手術(shù)期出血的主要原因。氨甲環(huán)酸是賴氨酸合成的衍生物，能可逆性阻斷纖溶酶原分子上的賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)而發(fā)揮抗纖維蛋白溶解的作用。靜脈使用氨甲環(huán)酸能有效減少圍手術(shù)期失血量[6-7]，且不會(huì)增加術(shù)后深靜脈血栓等并發(fā)癥[8-9]。但關(guān)于氨甲環(huán)酸靜脈使用劑量的時(shí)間仍存在爭(zhēng)議，因此，筆者隨機(jī)選取2017年1月至2017年12月行初次單側(cè)全膝關(guān)節(jié)置換的168例患者，進(jìn)行氨甲環(huán)酸及其使用時(shí)間與TKA失血的臨床對(duì)比研究，探討氨甲環(huán)酸對(duì)單側(cè)TKA失血的影響，尤其是氨甲環(huán)酸使用時(shí)間對(duì)手術(shù)失血的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 所有患者均已簽署知情同意書，藥物治療通過醫(yī)院學(xué)術(shù)委員會(huì)批準(zhǔn)。本研究共納入168例患者，其中男性45例，女性123例；年齡60～77歲，平均70.5歲；診斷為骨關(guān)節(jié)炎。納入標(biāo)準(zhǔn)：初次單側(cè)全膝關(guān)節(jié)置換患者。術(shù)前存在貧血、凝血功能異常、氨甲環(huán)酸過敏等以及嚴(yán)重內(nèi)外科合并癥患者均予以排除。將患者按分層隨機(jī)分組法分為A、B、C、D四組，每組42例患者。四組患者年齡、性別、身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)，術(shù)前相關(guān)凝血功能(凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血酶時(shí)間、纖維蛋白原等)檢查均無異常。

表1 患者術(shù)前一般資料和術(shù)中情況比較±s)

1.2 手術(shù)方法 四組患者均采用靜脈一吸入復(fù)合麻醉方式，由同一組醫(yī)師完成，手術(shù)方式一致。膝前正中切口，髕旁內(nèi)側(cè)入路顯露，采用測(cè)量截骨法，股骨髓內(nèi)定位，脛骨髓外定位。止血帶從手術(shù)開始充氣到關(guān)閉傷口后放氣，所有手術(shù)均在90 min內(nèi)完成。A、B、C組按20 mg/kg計(jì)算的量[10]稀釋于250 mL生理鹽水分別于止血帶充氣前、松止血帶前和松止血后20 min靜脈注射，每分鐘40～60滴，D組僅給予等量生理鹽水靜脈注射。人工假體均為PS固定平臺(tái)全膝關(guān)節(jié)，所有患者未進(jìn)行髕骨置換而給予髕骨面修整，術(shù)后常規(guī)密閉放置引流管。術(shù)后12 h起每天1次皮下注射低分子肝素，引流管留置至術(shù)后48 h拔出。血紅蛋白低于80 g/L或80～100 g/L伴有頭昏眼花、疲勞妨礙術(shù)后康復(fù)訓(xùn)練及心慌、氣短(排除其他原因)者予輸血治療。

1.3 觀察指標(biāo) a)血紅蛋白：術(shù)前、術(shù)后第1、2天行血常規(guī)檢查，計(jì)算血紅蛋白(Hemoglobin，Hb)下降量，以術(shù)后第2天作為本研究的參照對(duì)比時(shí)間點(diǎn)；分別計(jì)算四組輸血率及輸血量。b)術(shù)中及術(shù)后顯性和隱性失血量測(cè)量：術(shù)中失血量為吸引器瓶中的液體總量減去術(shù)中的沖洗液，再加上紗布?jí)|稱量的增加凈重質(zhì)量。術(shù)后顯性失血量為術(shù)后換藥紗布?jí)|稱量的增加質(zhì)量。根據(jù)Nadler等[11]方法計(jì)算術(shù)前血容量。Gross[12]方程計(jì)算隱性失血量：失血總量=患者術(shù)前總血容量(patient blood volume，PBV)×[術(shù)前紅細(xì)胞壓積(hematocrit，Hct)-術(shù)后Hct]。隱性失血量=失血總量-術(shù)后顯性失血量。c)凝血功能檢查：術(shù)前、術(shù)后凝血酶原時(shí)間、活化的部分凝血酶原時(shí)間、纖維蛋白原以及術(shù)前和術(shù)后2 d檢查D-二聚體。d)并發(fā)癥：觀察患者傷口愈合情況及內(nèi)科合并癥，有無深靜脈血拴形成的臨床癥狀，常規(guī)術(shù)后7 d時(shí)行雙下肢深靜脈彩色多普勒超聲檢查。

2 結(jié) 果

所有患者均隨訪1個(gè)月，四組患者在手術(shù)時(shí)間、手術(shù)入路、術(shù)前血紅蛋白水平均無明顯差異(見表1)。A組總失血量、術(shù)后失血量分別為(897.00±89.23)mL、(751.21±66.33)mL，明顯低于B、C、D組；D組總失血量、術(shù)后失血量分別為(1 305.00±198.88)mL、(1 055.22±155.11)mL，明顯高于A、B、C組。B、C組總失血量和術(shù)后失血量無明顯差異，B、C、D組術(shù)中失血量明顯高于A組，B、C、D組術(shù)中失血量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表2)。術(shù)后血紅蛋白水平A組最高，D組最低(P<0.05)，B、C組術(shù)后血紅蛋白無明顯差異(P>0.05)。輸血率A組2例(4.8%)，D組20例(47.6%)，B組8例(19.0%)，C組9例(21.4%)，輸血量A組明顯低于B、C、D組，D組明顯高于A、B、C組，B、C組之間無明顯差異(見表2)。術(shù)后相關(guān)凝血指標(biāo)(纖維蛋白原、凝血酶原時(shí)間、活化的部分凝血酶原時(shí)間)兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表3)。四組患者恢復(fù)良好，手術(shù)切口均為I期愈合，術(shù)后7 d行彩超檢查可見小腿肌間靜脈血栓形成，患者均無臨床癥狀，經(jīng)強(qiáng)化抗凝治療后血栓消失。兩組肌間隙血栓形成的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表3)。

表2 比較四組失血量、血紅蛋白下降量、輸血量、輸血率±s)

表3 術(shù)后凝血功能變化±s)

3 討 論

抗纖維蛋白溶解藥氨甲環(huán)酸被證實(shí)能減少TKA圍手術(shù)期失血和輸血量[13]，然而，目前關(guān)于氨甲環(huán)酸靜脈用藥的時(shí)間在不同的研究中存在差異，Maniar等[14]研究比較了五種氨甲環(huán)酸給藥方法，發(fā)現(xiàn)術(shù)前靜脈加術(shù)中局部應(yīng)用氨甲環(huán)酸最為有效。Tanaka等[15]證實(shí)術(shù)前+術(shù)中松止血帶時(shí)使用氨甲環(huán)酸，能夠減少TKA失血量，不增加術(shù)后血栓形成風(fēng)險(xiǎn)?；诖?，本研究按20 mg/kg于不同時(shí)間點(diǎn)靜脈給藥來探討氨甲環(huán)酸最佳給藥時(shí)間點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)氨甲環(huán)酸止血帶充氣前20 min靜脈注射較松止血帶前或后20 min靜脈注射在減少失血、血紅蛋白下降和輸血率等方面更具優(yōu)勢(shì)，未增加下肢深靜脈血栓形成和肺栓塞的發(fā)生。

本研究有三個(gè)缺陷：首先，術(shù)后失血量以顯性引流量進(jìn)行評(píng)估，不包括隱性失血量及關(guān)節(jié)腔殘留的出血，但四組均未包含這部分失血量具有可比性。其次，術(shù)后深靜脈血栓篩查選用超聲，未采用靜脈造影這一標(biāo)準(zhǔn)方法，這可能在診斷深靜脈血栓的準(zhǔn)確率方面存在不足之處。但本研究在術(shù)后1個(gè)月隨訪時(shí)以臨床癥狀和體征來判斷深靜脈血栓及肺栓塞的發(fā)生，對(duì)氨甲環(huán)酸安全性的判斷具有充分的證據(jù)，可以彌補(bǔ)其不足；術(shù)前患者篩查對(duì)膝關(guān)節(jié)內(nèi)、外翻及屈曲攣縮畸形程度未做嚴(yán)格限定，可能存在選擇偏倚。最后，本研究納入的樣本量不夠大，對(duì)深靜脈血栓和術(shù)后并發(fā)癥的評(píng)價(jià)可能因樣本量小不具有充分的說服力，所以，在后期的研究中應(yīng)采用大樣本隨機(jī)對(duì)照研究來進(jìn)一步證實(shí)本研究相關(guān)結(jié)果。

TKA手術(shù)過程使用止血帶的目的以保持手術(shù)視野清晰、節(jié)省手術(shù)時(shí)間和正確牢靠安裝假體。然而，手術(shù)創(chuàng)傷激活纖維蛋白溶解、止血帶反應(yīng)進(jìn)一步引起的纖溶亢進(jìn)，明顯增加了術(shù)后失血量[16-17]。氨甲環(huán)酸是一種人工合成的抗纖維蛋白溶解藥物，能夠競(jìng)爭(zhēng)性阻斷纖溶酶原、纖溶酶及組織型纖溶酶原激活因子賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)，延緩纖維蛋白溶解和凝血塊降解，從而減少TKA圍手術(shù)期失血。

臨床上氨甲環(huán)酸的使用時(shí)機(jī)仍然存在爭(zhēng)議。本研究以止血帶充氣、放氣作為時(shí)間節(jié)點(diǎn)將研究對(duì)象隨機(jī)分為A、B、C、D四組，四組間分別進(jìn)行比較。A組在總的失血量、術(shù)中失血量、術(shù)后失血量明顯較B、C、D組少，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？紤]到氨甲環(huán)酸的藥代動(dòng)力學(xué)：15 mg/kg計(jì)算靜脈注射，1 h后血藥濃度達(dá)20 mg/kg，氨甲環(huán)酸血清抗纖溶活力可維持7～8 h，組織內(nèi)可維持長(zhǎng)達(dá)17 h。Benoni等[18]研究證實(shí)氨甲環(huán)酸靜脈注射15 min左右達(dá)到理想的、有效的血藥濃度。A組止血帶充氣前20 min按20 mg/kg計(jì)算靜脈注射氨甲環(huán)酸，在手術(shù)開始纖溶系統(tǒng)被激活時(shí)使用，能夠在初級(jí)階段阻斷纖維蛋白溶解級(jí)聯(lián)反應(yīng)。因此，在手術(shù)過程中，尤其在手術(shù)部位能形成理想的血藥濃度，有效的阻斷纖維蛋白溶解和凝血塊降解以減少失血量。B、C組在松止血帶前和松止血后20 min靜脈注射，D組僅給予等量生理鹽水靜脈注射，手術(shù)過程中未達(dá)到理想的血藥濃度，未能有效阻斷纖維蛋白溶解和凝血塊降解，所以A組術(shù)中失血量明顯較B、C、D組少，B、C、D組術(shù)中失血量無明顯差異。

TKA術(shù)后留置負(fù)壓引流管能夠減輕腫脹、緩解疼痛、降低感染等，本研究所有病例均留置負(fù)壓引流管。術(shù)后A組引流量最少，D組最多，目前關(guān)于氨甲環(huán)酸能有效減少TKA圍手術(shù)期失血量已得達(dá)到共識(shí)，這可能是D組未使用氨甲環(huán)酸失血量多的原因。B、C組在松止血帶前后靜脈注射氨甲環(huán)酸，術(shù)后失血量無明顯差異，但均較A組引流量多，較D組引流量少。Nilsson等[19]報(bào)道，按10 mg/kg一次靜脈注射給藥能維持這一血藥濃度大約3 h，本研究按20 mg/kg一次靜脈注射給藥能維持更高的血藥濃度更長(zhǎng)時(shí)間。A組止血帶充氣前靜脈注射氨甲環(huán)酸達(dá)到并維持有效的血藥濃度，較B、C更有效的減少了術(shù)后失血量。B、C組松止血帶前后靜脈注射氨甲環(huán)酸，氨甲環(huán)酸有效的血藥濃度形成被延遲，在減少術(shù)后失血量方面較A組療效差。這與Lin等[20]報(bào)道的一致，術(shù)前使用氨甲環(huán)酸較止血帶充氣后使用氨甲環(huán)酸能更有效減少TKA術(shù)中失血量，而且不會(huì)引起血栓形成。A、B、C、D組術(shù)后下肢血管多普勒檢查發(fā)現(xiàn)小腿肌間靜脈血栓形成，患者均無臨床癥狀，經(jīng)強(qiáng)化抗凝治療后血栓消失，四組血栓形成的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究表明，氨甲環(huán)酸能有效減少初次單側(cè)TKA圍手術(shù)期的失血量和輸血率，而且不增加術(shù)后血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，但止血帶充氣前使用氨甲環(huán)酸更有優(yōu)勢(shì)。