替比夫定與拉米夫定治療慢性乙型肝炎的臨床研究

江群

(德陽市人民醫(yī)院傳染科，四川 德陽 618000)

我國是乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus，HBV)高發(fā)流行地區(qū)，該病毒是導(dǎo)致慢性肝炎、肝硬化、肝癌的重要原因[1]。我國HBV攜帶者約1.2～1.6億，其中慢性乙型肝炎患者約3000萬。作為我國的常見病，慢性乙型肝炎15%～40%將發(fā)展為肝硬化、肝衰竭或肝癌[2,3]。因此，慢性乙型肝炎已經(jīng)嚴(yán)重危害我國人民健康，成為重大的公共衛(wèi)生問題。臨床上，規(guī)范的抗病毒治療，對延緩、控制肝炎病程進(jìn)展、改善患者預(yù)后具有重要意義。

目前，常用的抗病毒藥物為核苷類似物，其能夠抑制乙肝病毒復(fù)制、促進(jìn)乙型肝炎e抗原(Hepatitis B antigens，HBe Ag)陰轉(zhuǎn)。這些藥物包括：拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定等[4]。拉米夫定是我國最早應(yīng)用于治療慢性乙型肝炎的藥物。研究表明，拉米夫定治療慢性乙型肝炎的第1～2年，耐藥率為15%～25%，嚴(yán)重限制了藥物的臨床應(yīng)用。而替比夫定是美國食品藥品管理局(US Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)的治療慢性病毒性肝炎的藥物，2006年10月在美國上市，2007年4月在中國上市。由于替比夫定在我國臨床使用時間較短，因此其臨床療效、耐藥性以及安全性有必要進(jìn)一步大量觀察。本文通過對比研究替比夫定和拉米夫定對慢性乙型肝炎患者進(jìn)行治療，評價其療效及其安全性。

1 臨床資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)符合中華醫(yī)學(xué)會感染病分會及肝病分會制定的標(biāo)準(zhǔn)[5]。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)如下[6]：符合慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)；HBs Ag(+)>6個月；未使用核苷類抗病毒藥物；6個月內(nèi)未使用胸腺肽、α干擾素等免疫調(diào)節(jié)劑；血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶為ULN值的1.3～10倍；血清總膽紅素不超過42.75 μmol·L-1；HBV DNA不低于1×106copies·mL-1。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)如下[7]：合并其他病毒感染，如：人類免疫缺陷病毒、丙型或丁型肝炎病毒感染等；肝功能失代償；合并其他肝病，如：酒精性肝炎、自身免疫性肝病、膽汁瘀積性肝病、肝臟腫瘤等；血紅蛋白<100g·L-1，血小板計數(shù)<8×109·L-1，絕對粒細(xì)胞計數(shù)<1.5×109·L-1；血清甲胎蛋白>100g·L-1；懷孕期或哺乳期婦女；合并其他疾病。

1.4 分組及治療方法

2011年6月至2016年6月符合標(biāo)準(zhǔn)的我院治療的病人124例，按照隨機(jī)數(shù)字法分為替比夫定組和拉米夫定組，每組62例。所有患者均進(jìn)行基礎(chǔ)保肝治療，拉米夫定組口服拉米夫定片100 mg，每天1次，替比夫定組口服替比夫定片600 mg，每天1次，兩組的療程為48 w。

1.5 觀察指標(biāo)

在治療后4、8、12、24、48w時，檢測ALT、HBeAg和HBV-DNA。比較替比夫定組和拉米夫定組的HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率，血清HBeAg陰轉(zhuǎn)率和ALT復(fù)常率。在治療過程中，觀察和記錄不良反應(yīng)。

臨床療效的判定標(biāo)準(zhǔn)如下：顯效：血清HBV-DNA陰轉(zhuǎn)，HBeAg陰轉(zhuǎn)，ALT及TBIL恢復(fù)正常，臨床癥狀大部分改善；有效：血清HBV-DNA陰轉(zhuǎn)，HBeAg未陰轉(zhuǎn)，ALT及TBIL基本恢復(fù)正常，臨床癥狀部分改善；無效：血清HBV-DNA未有陰轉(zhuǎn)，HBeAg未陰轉(zhuǎn)，ALT及TBIL未恢復(fù)，臨床癥狀改善不明顯。

1.6 統(tǒng)計分析

采用SPSS15.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計處理，計數(shù)資料以百分比表示，采用Χ2檢驗；計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗，P<0.05具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料分析

替比夫定組和拉米夫定組的一般資料見表1。兩組患者在性別、年齡、病程等方面，無顯著性差異(P>0.05)，具有可比性。

表1 替比夫定組和拉米夫定組的一般資料

2.2 血清HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率

表2顯示替比夫定組和拉米夫定組在治療后的第4，8，12，24和48周的血清HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率。在治療后4，8，12周，兩組患者血清HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率無顯著性差別(P>0.05)。與拉米夫定組比較，替比夫定組在治療后24和48周HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率明顯增加。經(jīng)Χ2檢驗，兩組間差別顯著，具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 血清HBeAg陰轉(zhuǎn)率

在治療后4，8，12周，替比夫定組和拉米夫定組血清HBeAg陰轉(zhuǎn)率無顯著性差別(P>0.05)。在治療后24和48周，替比夫定組血清HBeAg陰轉(zhuǎn)率高于拉米夫定組(P<0.05)(表3)。

表2 替比夫定組和拉米夫定組血清HBV-DNA陰轉(zhuǎn)情況(n=62)

注：與拉米夫定組比較，*P<0.05。

表3 替比夫定組和拉米夫定組血清HBeAg陰轉(zhuǎn)率(%，n=62)

注：與拉米夫定組比較，*P<0.05。

2.4 ALT復(fù)常率

從表4可以發(fā)現(xiàn)，ALT復(fù)常率與HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率和HBeAg陰轉(zhuǎn)率類似。在治療后24和48周，替比夫定組ALT復(fù)常率高于拉米夫定組(P<0.05)，而在治療后4，8和12周，替比夫定組和拉米夫定組血清HBeAg陰轉(zhuǎn)率無顯著性差別(P>0.05)。

表4 替比夫定組和拉米夫定組血清ALT復(fù)常率(%，n=62)

注：與拉米夫定組比較，*P<0.05。

2.5 臨床療效

替比夫定組和拉米夫定組的治療48周的臨床有效率(顯效和有效)分別為93.5%和72.6%，兩組組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(表5)。

表5 臨床療效(%，n=62)

注：與拉米夫定組比較，*P<0.05。

2.6 不良反應(yīng)

不良反應(yīng)主要包括：胃腸道不適，肌肉疼痛，頭痛和肌酸激酶升高等。但均較輕微，持續(xù)時間較短，沒有病人因不良反應(yīng)而中斷治療。替比夫定組和拉米夫定組的不良反應(yīng)率分別為9.7%和8.7%。經(jīng)X2檢驗，兩組不良反應(yīng)率差別無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

慢性乙型肝炎是臨床的常見病，其具有傳染性強(qiáng)、病程長、難以徹底治愈等特點(diǎn)。規(guī)范的抗病毒是治療慢性乙型肝炎的關(guān)鍵?？共《局委熆梢砸种撇《緩?fù)制，改善生化檢測指標(biāo)，減緩或逆轉(zhuǎn)肝纖維化過程，提高患者生活質(zhì)量得，延長患者生命，減緩或避免肝功能衰竭和肝癌的發(fā)生[8-10]。

抗病毒治療慢性乙型肝炎的藥物較多。由于療效，毒副作用，耐藥性存在較大的差異，合理的選擇藥物對于提高臨床療效具有重要的意義。核苷類藥物包括拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定等，廣泛應(yīng)用于臨床[12]。它們能夠快速有效的抑制乙肝病毒復(fù)制、減輕肝組織炎癥、減少肝硬化和肝癌的發(fā)生；同時，服用方便、不良反應(yīng)少。其中，替比夫定與拉米夫定在臨床應(yīng)用中地位顯著。

拉米夫定是我國臨床最早應(yīng)用于治療慢性乙型肝炎的藥物。其通過摻人乙肝患者病毒DNA鏈，有效地抑制病毒DNA的復(fù)制，減輕肝功能的損害，控制疾病的進(jìn)展[13]。拉米夫定在治療慢性乙型肝炎初期有一定的療效，但是研究證明，在拉米夫定治療慢性乙型肝炎的第1～2年內(nèi)，耐藥率達(dá)15%～25%。替比夫定是繼拉米夫定、阿德福韋酯和恩替卡韋后又一種新的用于治療慢性乙型肝炎的口服抗病毒核苷類藥物[14]。本文通過HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率，血清HBeAg陰轉(zhuǎn)率，ALT復(fù)常率和臨床療效等指標(biāo)研究發(fā)現(xiàn)，替比夫定治療慢性乙型肝炎的有效率達(dá)93.5%，比拉米夫定更為有效，與以前報告類似[15,16]。替比夫定類的磷酸化產(chǎn)物三磷酸鹽與胸腺嘧啶-5-三磷酸鹽競爭，終止DNA的合成，抑制HBV復(fù)制。同時發(fā)現(xiàn)，治療少于24周時，替比夫定組和比拉米夫組的HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率，血清HBeAg陰轉(zhuǎn)率和ALT復(fù)常率沒有顯著性差別。而治療24周以后，替比夫定組的HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率，血清HBeAg陰轉(zhuǎn)率和ALT復(fù)常率高于比拉米夫組。說明替比夫定治療慢性乙型肝炎的長期療效好于比拉米夫。

綜上所述，替比夫定、拉米夫定治療慢性乙型肝炎均能達(dá)到一定的臨床療效，不良反應(yīng)少見。而替比夫定的臨床效果更為理想。