類脂質(zhì)漸進(jìn)性壞死二例附文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

葛 改 路 鷗 劉淑梅 史冬梅

類脂質(zhì)漸進(jìn)性壞死是一罕見的真皮結(jié)締組織變性疾病[1]，臨床常為脛前棕黃色萎縮性斑塊，組織病理為膠原變性和(或)真皮內(nèi)柵欄樣肉芽腫。既往認(rèn)為類脂質(zhì)漸進(jìn)性壞死見于糖尿病患者，稱為糖尿病性類脂質(zhì)漸進(jìn)性壞死[2]。目前根據(jù)有無糖尿病分為糖尿病性類脂質(zhì)漸進(jìn)性壞死(Necrobiosis lipoidica diabeticorum, NLD)和非糖尿病性類脂質(zhì)漸進(jìn)性壞死(Necrobiosis lipoidica non-diabeticorum, NLND)。本文報(bào)道近期確診2例類脂質(zhì)漸進(jìn)性壞死(NL)，并對(duì)既往報(bào)道的NL進(jìn)行臨床資料分析回顧，以期提高臨床醫(yī)生對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 例1，女，12歲。因雙脛前棕黃色萎縮性斑塊2年、破潰2月，伴口干多飲1周于2018年1月13日至我科就診。2年前無明顯誘因患者雙脛前出現(xiàn)數(shù)個(gè)綠豆大紅色丘疹，偶有瘙癢，誤以為蚊蟲叮咬。曾于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，診斷為“過敏性皮膚病”，給予外用藥物治療(具體不詳)，右下肢皮損治療3～4個(gè)月后可減輕，但左下肢皮損反復(fù)，遷延不愈。半年前患者雙側(cè)脛前皮損緩慢增大，逐漸融合成片。2個(gè)月前部分皮損表面出現(xiàn)破潰，無疼痛瘙癢等不適。1周前，出現(xiàn)煩渴、多飲、多尿，無多食易饑，近2年多體重明顯增加(5 Kg/年)，無怕熱、多汗。因自覺皮損較前加重，遂來我科就診。既往無高血壓、冠心病等慢性病史，否認(rèn)吸煙飲酒等無不良嗜好。家族中其母、姨母有糖尿病史，其妹健康。體檢：體型肥胖，BMI 32.18 Kg/m2，系統(tǒng)檢查未見異常。皮膚科查體：雙下肢脛前可見10余個(gè)大小不等棕黃色斑塊，最大5 cm×5 cm，皮損中央略萎縮、質(zhì)硬，邊緣呈紫褐色、略微隆起；部分皮損表面可見毛細(xì)血管擴(kuò)張或破潰、結(jié)痂(圖1)。皮損區(qū)感覺大致正常。

實(shí)驗(yàn)室輔助檢查：餐前血糖15.50 mmol/L↑。餐后2小時(shí)血糖20.7 mmol/L↑，糖化血紅蛋白10.50%↑。空腹胰島素241.50 pmol/L↑，空腹C肽1.4 mmol/L↑。血脂：總膽固醇5.03 mmol/L，甘油三酯2.42 mmol/L↑，低密度脂蛋白膽固醇3.01 mmol/L。血常規(guī)、凝血象、肝功、腎功、甲狀腺功能五項(xiàng)、抗胰島素抗體、抗谷氨酸脫羧酶抗體、心電圖未見明顯異常。

組織病理學(xué)檢查(我院病理號(hào)：1800836)：角化正常、輕度棘層增厚，表皮突延長；真皮廣泛膠原纖維變性壞死，周圍炎性細(xì)胞柵欄狀浸潤，浸潤的細(xì)胞以組織細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及成纖維細(xì)胞為主，間或多核巨細(xì)胞；脂肪細(xì)胞間隔并可見以淋巴細(xì)胞為主的炎性細(xì)胞浸潤(圖2)。

結(jié)合臨床、病理學(xué)檢查和其他輔助檢查，診斷為：(1)糖尿病性類脂質(zhì)漸進(jìn)性壞死；(2)2型糖尿?。?3)高甘油三酯血癥；(4)重度肥胖。治療：2018年1月13日給予雙嘧達(dá)莫片25 mg口服日3次，丹參酮膠囊1 g口服日3次；0.1%他克莫司軟膏外用、多磺酸粘多糖乳膏外用及對(duì)癥支持治療；積極治療糖尿病：2018年1月14日給予胰島素降糖，患者血糖控制在8 mmol/L左右(空腹)。皮損好轉(zhuǎn)，繼續(xù)隨訪中。

例2，女，50歲。因左脛前外傷后紅斑4年，加重2年于2017年10月中旬來我科就診。4年前左脛前外傷后隨即出現(xiàn)孤立的甲蓋大小暗紅色斑疹，無不適，未重視，近2年逐漸增大增多。2018年3月25日來我院就診，未行病理檢查診斷為“硬化性脂膜炎”，給予外用藥(具體不詳)間斷治療，皮損未見明顯好轉(zhuǎn)。患者自覺皮損漸增大，遂來我科。1年前確診糖尿病，口服降糖藥物治療，目前血糖控制在10 mmol/L左右，家族無糖尿病病史，無其他既往史。體檢：體型中等，一般情況未見明顯異常。皮膚科查體：左脛前可見散在大小不等、邊界欠清的暗紅斑，質(zhì)硬，無壓痛。組織病理檢查(我院病理號(hào)：1813011)符合類脂質(zhì)漸進(jìn)性壞死(圖3)。診斷：(1)類脂質(zhì)漸進(jìn)性壞死；(2)2型糖尿病治療；2018年3月25日雷公藤多苷片20 mg口服日2次，甘草酸二胺腸溶膠囊150 mg口服日3次，復(fù)發(fā)蘆丁片20 mg口服日3次，維生素E膠丸0.1 g口服日3次，多磺酸粘多糖乳膏外用，皮損較前好轉(zhuǎn)。仍在隨訪中。

圖1 治療前：雙脛前可見10個(gè)棕黃色斑塊，邊緣紫褐色略微隆起，中心萎縮，質(zhì)硬、部分皮損可見毛細(xì)血管擴(kuò)張、皮膚破潰

圖2 a：輕度棘層增厚，真皮廣泛膠原纖維變性壞死，周圍可見柵欄狀排列的炎細(xì)胞浸潤；脂肪細(xì)胞間隔并可見以淋巴細(xì)胞為主炎性細(xì)胞浸潤(HE，×40);b：變性壞死真皮膠原周圍可見淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞和多核巨細(xì)胞浸潤(HE，×200)

圖3 a：左脛前暗紅色斑塊；b：真皮全層廣泛膠原纖維變性壞死，伴脂肪間隔炎性細(xì)胞浸潤，浸潤的細(xì)胞柵欄狀排列，以淋巴細(xì)胞及組織細(xì)胞為主；脂肪間隔可見淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞浸潤(HE，×40)：c：變性壞死膠原纖維周圍可見淋巴細(xì)胞浸潤(HE，×200)

2 文獻(xiàn)檢索分析

在中國知網(wǎng)、萬方、維普、Pubmed、Embase數(shù)據(jù)庫運(yùn)用“類脂質(zhì)漸進(jìn)性壞死/Necrobiosis Lipoidica/Lipoid Necrobiosis”為關(guān)鍵詞及其引文檢索至2018年3月之前國內(nèi)外相關(guān)中英文文獻(xiàn)共163例并總結(jié)分析。

3 結(jié)果與討論

NL發(fā)病率很低，趙辨等[3]認(rèn)為本病在糖尿病患者中的發(fā)生率為0.3%～3%。P?tracu等[4]認(rèn)為該病在糖尿病患者中的發(fā)生率為0.3%～1.2%，青少年為0.006%。目前尚缺乏NLND發(fā)病率資料。

3.1 NL病因及發(fā)病機(jī)制 29例(29/163，17.8%)發(fā)病前有外傷史、蚊蟲叮咬史或紋身史[5,6]。免疫復(fù)合物沉積或微血管病變導(dǎo)致膠原變性的血管紊亂是目前主流觀點(diǎn)，其它或遲發(fā)性過敏反應(yīng)[7]和下肢靜脈返流[8]、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)、內(nèi)分泌紊亂如糖尿病或甲狀腺功能障礙、肥胖[9]被認(rèn)為是潛在的機(jī)制。部分學(xué)者證實(shí)NL涉及免疫紊亂。Valecha等[10]對(duì)一例患者行皮損區(qū)免疫組化檢查發(fā)現(xiàn)CD163巨噬細(xì)胞和IL-17增多、Tregs缺乏。

目前公認(rèn)NL與糖尿病關(guān)系密切，盡管糖尿病患者僅1%出現(xiàn)本病[9]，但60%NL發(fā)生在糖尿病患者。163例中NL血糖正常82例(50.3%)，伴發(fā)血糖異常81例，占比高達(dá)49.7%。

此外，遺傳易感性是本病的另一種解釋因素[11,12]。我們統(tǒng)計(jì)4對(duì)姐妹同患類脂質(zhì)漸進(jìn)性壞死中，1對(duì)姐妹同患NLD[13]；3例NLND[11,12,14]，發(fā)病年齡相差1～8年。

3.2 NL臨床表現(xiàn)

3.2.1 NL性別年齡構(gòu)成 NLD和NLND均常見于女性[15]，男∶女=1∶3.4[16]，糖尿病∶非糖尿病=1∶1；糖尿病患者中男∶女=1∶2.2，非糖尿病患者男∶女=1∶5.3。NL(年齡譜：4.5～71歲)具有明顯的性別年齡分布特征，多見30～40歲女性(圖4)。

針對(duì)糖尿病分型與NL研究中，我們發(fā)現(xiàn)NLD多見于1型糖尿病(圖5)，且伴發(fā)1型糖尿病(T1DM)、2型糖尿病(T2DM)在發(fā)病年齡上有所不同。

圖4 NL性別年齡構(gòu)成圖5 NLD分型

NLD多見于T1DM患者，同時(shí)T1DM NLD發(fā)病年齡早于T2DM NLD患者。T1DM NLD患者(36/81例)發(fā)病年齡4.5～62歲，平均發(fā)病年齡22.6歲；T2DM NLD患者(31/81例)發(fā)病年齡10～69歲，平均47歲。糖代謝異常是本病的可能誘因，與1型糖尿病發(fā)病較早具有相關(guān)性。NLND(81/82例)平均發(fā)病年齡40歲。NLND患者發(fā)病年齡晚于T1DM NLD，早于T2DM NLD，且血糖未見異常，筆者認(rèn)為其中的發(fā)病機(jī)制值得進(jìn)一步探討。

3.2.2 NL臨床特征 病程1周～30年不等；平均病程6.1年。NL皮損分布較為固定。常常位于雙小腿伸側(cè)(84.7%)，也可發(fā)生于雙足部[17]、上肢[18]、軀干[19]和頭面部[20]、會(huì)陰部[21]。NL皮損形態(tài)多為紅斑丘疹。另外58例(35.6%，37例NLD，21例NLND)可見破潰結(jié)痂，同時(shí)多發(fā)生于NLD，皮膚病變的潰瘍性狀態(tài)提示我們對(duì)這一現(xiàn)象的研究，以更好地了解這種疾病[9]。5例(3.0%)伴發(fā)惡變[17,22]，7例(4.3%)伴疼痛。部分皮損不典型被誤診：少數(shù)患者因溫痛觸覺均喪失誤診為BT型麻風(fēng)[23]；也有誤診為細(xì)菌感染的病例報(bào)道[24]。

3.2.3 NL伴隨疾病 163例患者中伴隨血脂異常和肥胖2例，血脂異常5例，肥胖1例。部分學(xué)者認(rèn)為肥胖和高脂血癥均可引起破潰，進(jìn)一步的研究揭示肉芽腫性疾病的生化微環(huán)境及其與肥胖等臨床參數(shù)的關(guān)系，將有助于加深我們對(duì)肉芽腫病的發(fā)病機(jī)制和潛在治療方法的認(rèn)識(shí)[25]。筆者報(bào)道第1例兒童女性患者，同時(shí)伴有血脂異常、血糖升高，近期皮損出現(xiàn)破潰。盡管目前報(bào)道較少，提示應(yīng)警惕兒童罹患本病及伴發(fā)糖尿病的可能。另外本病還可伴有扁平苔蘚、硬皮病、銀屑病[6]、骨損害[26]、肉樣瘤、炎癥性腸病、自身免疫性甲狀腺炎、鱗狀細(xì)胞癌[17,22,27]、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等[22]。

3.3 NL組織病理表現(xiàn) 真皮肉芽腫性炎癥、膠原變性(漸進(jìn)性壞死)和硬化[3]。NLD診斷主要依據(jù)組織病理檢查，既往認(rèn)為其病理學(xué)表現(xiàn)為肉芽腫型和壞死型[28]，壞死型的典型特征是真皮內(nèi)膠原纖維變性壞死，膠原纖維形態(tài)、大小不一，排列紊亂；肉芽腫型典型特征是血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤以及黏蛋白沉積。事實(shí)上，兩者常同時(shí)存在。Wood等[5]報(bào)道一例35歲紋身病理色素顆粒在淺層，真皮上三分之二可見膠原纖維變性，周圍可見柵欄狀排列的組織細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤，可見環(huán)狀肉芽腫和類脂質(zhì)漸進(jìn)性壞死。有專家認(rèn)為二者同屬反應(yīng)性間質(zhì)性肉芽腫性皮炎這一病譜，有待于進(jìn)一步完善認(rèn)識(shí)。

另外需要與環(huán)狀肉芽腫、漸進(jìn)性壞死性黃肉芽腫、環(huán)狀彈性組織溶解性巨細(xì)胞性肉芽腫、斑塊型結(jié)節(jié)病、三期梅毒樹膠腫、環(huán)狀扁平苔蘚、結(jié)核樣型麻風(fēng)等[7]鑒別。

3.4 NL治療和預(yù)后 目前尚無NL標(biāo)準(zhǔn)治療指南。建議避免外傷[1]、戒煙和加強(qiáng)糖尿病治療。目前缺乏充分證據(jù)證實(shí)控制血糖與皮損預(yù)后的關(guān)系[29]。部分學(xué)者認(rèn)為隨著血糖控制后皮損逐漸好轉(zhuǎn)[19]，另一部分學(xué)者并非如此[29]。例1患者高甘油三酯、重度肥胖，隨著血糖控制好轉(zhuǎn)，皮損逐漸恢復(fù)。筆者認(rèn)為血糖控制情況與患者皮損密切相關(guān)，血糖在NL微血管病變中起著重要作用。有必要進(jìn)一步大樣本完善研究。

最常用的治療方法是局灶內(nèi)或外用糖皮質(zhì)類激素[30,31]。二線治療方法是在嚴(yán)格控制血糖情況下進(jìn)行全身糖皮質(zhì)類激素治療、乙酰水楊酸單用或與雙嘧達(dá)莫、噻氯匹定、煙酰胺、外用PUVA[32]、氯苯吩嗪或他克莫司合用。三線治療富馬酸酯[33,34]、環(huán)孢素A、麥考酚酸嗎乙酯、抗瘧藥[35]、TNF-α抑制劑[36]、靜脈內(nèi)免疫球蛋白、己酮可可堿[32]和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子，或潰瘍性皮膚移植手術(shù)[29,30]。此外，K?rber[37]報(bào)道一例反復(fù)局部糖皮質(zhì)激素治療無效，胰腺、腎臟移植后緩解。

4 結(jié)語

簡言之，類脂質(zhì)漸進(jìn)性壞死一種罕見的的膠原變性疾病，可作為糖尿病的警示標(biāo)志。對(duì)于增生性角化病或頑固性潰瘍應(yīng)行病理檢查排除惡性病變[9]。臨床醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)認(rèn)識(shí)，遇到此類患者應(yīng)篩查血脂、血糖、協(xié)同內(nèi)分泌科醫(yī)師進(jìn)行診治。