汗孔角化癥的臨床表型及基因型研究進展

朱培秋 姜 薇

1 汗孔角化癥的概述

汗孔角化癥(porokeratosis，PK)是較少見的慢性遺傳性皮膚病，多數(shù)汗孔角化癥表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳，仍有一部分為無家族遺傳史的散發(fā)病例。遺傳因素、日光暴露及機體免疫抑制狀態(tài)可能均參與疾病的發(fā)生。本病主要臨床特點為邊緣隆起呈環(huán)狀的角化性丘疹或斑塊，在組織病理學(xué)中有特異的排列緊密的角化不全細胞柱。經(jīng)典分型包括：Mibelli型、淺表播散型、光化性淺表播散型、線狀型、點狀型、掌跖播散型，其中Mibelli型、線狀型及點狀型皮損較局限，淺表播散型、光化性淺表播散型及掌跖播散型則為泛發(fā)性表現(xiàn)。疣狀型、面部型、巨大型、肥厚型、網(wǎng)狀型、瘙癢性發(fā)疹型汗孔角化癥均為較少見的類型[1]。各種類型可同時存在表現(xiàn)為混合型汗孔角化癥[2]。在遺傳學(xué)方面，甲羥戊酸代謝通路相關(guān)基因突變已日漸成為PK發(fā)病機制的研究熱點。

2 汗孔角化癥的臨床經(jīng)典分型

2.1 Mibelli型汗孔角化癥(porokeratosis of Mibelli，PM) PM是最經(jīng)典的臨床類型，由Vittorio Mibelli在1893年首次命名，此類型較少見，病情進展緩慢，可為常染色體顯性家族遺傳，但更多表現(xiàn)為散發(fā)病例[3]。PM常于兒童期發(fā)病，多見于有家族史者，且男性好發(fā)(男女比例為2.17∶1)[4]。臨床表現(xiàn)為一個或數(shù)個大小不等的環(huán)狀斑塊，中央萎縮，邊緣角化隆起呈嵴狀，斑塊可隨時間漸漸擴大，直徑達20 cm，皮損可侵犯軀體任何部位(包括面部、頸肩、掌跖、生殖器及黏膜等)，而四肢尤其是手足更易受累，病變多單側(cè)分布[2，4，5]。皮損常無特殊不適，但在褶皺處可有瘙癢感[5]。1942年Vigne首次報道了PM的惡性轉(zhuǎn)歸，且文獻指出7%～11.6%的PM患者皮損可能發(fā)生癌變[7]，其中皮膚鱗狀細胞癌最為常見[4]。

2.2 淺表播散型PK(disseminated superficial porokeratosis，DSP) 1937年Andrew首先發(fā)現(xiàn)DSP并將其歸類為PM的一個臨床亞型[4]。DSP發(fā)病年齡較早(多5～10歲，偶出生即有)，部分病例符合常染色體顯性遺傳，其發(fā)病與光照無關(guān)，故光暴露部位和非光暴露部位均可受累，臨床表現(xiàn)為累及軀干、生殖器及掌跖部位的紅斑或色素性角化丘疹，其中央萎縮，而周邊逐漸擴大呈表淺環(huán)狀。其中約1/3的患者自覺皮損處有瘙癢感。

2.3 光化性淺表播散型PK(disseminated superficial actinic porokeratosis, DSAP) Drewing認為某些DSP很可能由日光照射而誘發(fā)，Chernosky和Freeman于1967年在此基礎(chǔ)上提出了光化性淺表播散型汗孔角化癥(DSAP)的診斷名稱[8]。DSAP是PK眾多類型中最常見的一型，多于30～40歲發(fā)病[9]，符合常染色體顯性遺傳，臨床表現(xiàn)為數(shù)個至數(shù)百個不等的直徑1 cm的環(huán)狀皮損，并且可融合成多環(huán)狀[4,6]。其發(fā)病與日光照射有關(guān)，故皮損對稱性分布于光暴露部位，如小腿、前臂及肩背部的伸側(cè)，但面頰部較少受累(約見于15%病例)[6,10]。約50%患者經(jīng)夏季日光或人工光(UVA/UVB)照射后皮損會加重，在冬季皮疹可逐漸消退[4,6]。DSAP患者中女性稍多(男女比例為1.76∶1)，約1/3的患者自覺皮損處有瘙癢感[4]。

2.4 線狀型PK(linear porokeratosis，LP) 1971年Goldner等首次報道了線狀分布的汗孔角化癥[11]。Rahbari在1974年提出“線狀分布的汗孔角化癥”，即LP，為PM的變異類型[12]。LP是更為少見的類型，常出生時即有或在兒童期發(fā)現(xiàn)，可于青中年時期進展。皮損沿Blaschko線呈簇狀或線狀排列于肢體或軀干，但面部受累罕見。皮損表現(xiàn)為離心性擴大的角化過度性丘疹，邊緣角化嵴明顯，中央出現(xiàn)色素沉著、色素脫失或僅為紅斑。需與表皮痣、線樣銀屑病及線狀苔蘚相鑒別。此皮損有兩種存在方式：(1)單側(cè)分布，多見于肢體遠端，較為常見，若累及四肢可同時出現(xiàn)甲損害[13]、指端畸形[14]；(2)少數(shù)情況下皮損多發(fā)，累及肢體多處，軀干可受累，呈帶狀皰疹樣分布模式[11，15]。這種特殊的分布可能與基因嵌合相關(guān)。而LP可與DSAP/DSP合并存在，這可能為受精卵合子后突變導(dǎo)致雜合性缺失所致[16]。女性發(fā)病率稍高(男女比例為1.63∶1)[4]。LP是最易惡變?yōu)轺[狀細胞癌的類型[17]，也可惡變?yōu)轷U溫病[18]。

2.5 點狀型PK(porokeratosis punctata) Rahbari等[19]于1977年首次提出應(yīng)將PP歸為汗孔角化癥的一個臨床亞型。此型多成年發(fā)病，皮損為局限于掌跖部位的粟粒樣角化斑點，邊緣稍隆起，觸之柔軟。

2.6 掌跖泛發(fā)性型PK(porokeratosis palmaris et plantaris disseminata, PPPD) Guss等[20]于1971年首先提出了PPPD，青少年或成年期發(fā)病，皮損初發(fā)于掌跖部位，表現(xiàn)為雙側(cè)對稱分布的棕紅色角化性丘疹，直徑1～2 mm，漸漸泛發(fā)全身，包括光暴露部位和非光暴露部位(四肢、軀干)。也有極罕見病例，其皮損首發(fā)于軀干四肢，隨后累及掌跖部位[21]。男女發(fā)病比例接近2∶1[4]。

3 非經(jīng)典型汗孔角化癥

除上述經(jīng)典分型外，特殊類型的汗孔角化癥更加少見，如網(wǎng)狀PK[22]、膿皰型PK[23,24]、瘙癢性發(fā)疹性丘疹型PK[25]、皺褶部位反轉(zhuǎn)型(疣狀)PK[26]、局限于生殖器的PK[27]、潰瘍型PK[28]、大皰型PK[29]、結(jié)節(jié)性癢疹樣PK[30]、光化性面部PK、汗孔角化棘皮瘤、脂溢性角化樣PK[31]、面部毛囊型PK[32]等。上述類型中，一部分僅為病例報道，一部分日漸為學(xué)者所熟知。

3.1 巨大汗孔角化癥(giant porokeratosis，GP) 一部分學(xué)者認為巨大型PK是PM的一種形態(tài)學(xué)亞型，另一部分學(xué)者認為這是PK的獨立類型，其皮損直徑可從10～20 cm不等，角化過度的厚度可達1 cm，有報道巨大型PK可發(fā)生皮膚鱗狀細胞癌(SCC)、Bowen病[33]。

3.2 播散性發(fā)疹型汗孔角化癥(eruptive disseminated porokeratosis, EDP) 此類型既往也被稱為感染性DSP或發(fā)疹性瘙癢性丘疹型PK，通過文獻復(fù)習(xí)，Shoimer等[34]提出，應(yīng)將上述類型統(tǒng)一均歸為EDP，并發(fā)現(xiàn)EDP多為老年發(fā)病(平均年齡為65.8歲)，男女比例接近2∶1，急性病程(<2個月)，泛發(fā)全身(皮損數(shù)目>100個)，常伴瘙癢，皮損缺乏特征性而表現(xiàn)出多形性，診斷需要依靠組織病理檢查。本型無明確家族史及惡性轉(zhuǎn)歸，如發(fā)展為鱗狀細胞癌等。上述特點使其與DSP相鑒別。約30% EDP患者被診斷出患有惡性腫瘤，所合并的腫瘤多為消化系統(tǒng)來源，如肝細胞癌或膽管癌，也可為卵巢腫瘤或淋巴瘤。有30%患者存在免疫抑制情況，常因服用藥物(潑尼松、抗風(fēng)濕類藥物及生物制劑等)引起。還有30%患者由先前存在的PK皮損(多為DSP)而誘發(fā)。故可將EDP分為：副腫瘤性EDP、免疫抑制性EDP、感染性EDP及其他類型。

3.3 疣狀汗孔角化癥(porokeratosis ptychotropica，PPt) 此類型由Lucker等[26]于1995年首次命名并描述，“ptychotropica”源于希臘語ptyché(皺褶)和tropé(反轉(zhuǎn))。皮損常見于軀體褶皺部，經(jīng)典部位為肛周區(qū)域，表現(xiàn)為紅棕色的疣狀斑塊，周圍可零星散在相同皮損，常伴瘙癢。組織病理檢查可見多發(fā)角化不全柱，多數(shù)病例報道真皮可見淀粉樣物質(zhì)沉積，可能由于皮損反復(fù)摩擦所致。此類型需與反轉(zhuǎn)型銀屑病、慢性接觸性皮炎、慢性間擦疹、毛囊角化病及家族性慢性良性天皰瘡等鑒別。有時由于對其診斷缺乏了解而導(dǎo)致誤診，且治療抵抗，效果不佳。根據(jù)目前報道的病例，本病家族史尚未明確，均為男性受累[35]。有學(xué)者提出，疣狀PK、角化過度型PK、生殖器肛周PK及汗孔角化瘤均為同一類型疾病[36]。

3.4 日光性面部汗孔角化癥(solar facial porokeratosis，SFP) Sharquie等[37]在2003年對僅發(fā)生于面部的PK進行了歸納與描述，SFP好發(fā)于女性，無明顯遺傳因素，皮損僅出現(xiàn)在面部，多位于鼻根部及鼻翼周圍，表現(xiàn)為鱗屑性疣狀皮損，周圍繞以角化環(huán)，可離心性擴展，病情夏重冬輕。SFP的組織病理檢查結(jié)果顯示角化不全細胞柱可出現(xiàn)在毛囊內(nèi)[38]，這與Wang等報道的面部毛囊性PK相符合[32]。

3.5 汗孔角化瘤(porokeratoma) 汗孔角化瘤表現(xiàn)為單個或數(shù)個角化過度的疣狀斑塊、結(jié)節(jié)，多分布于四肢遠端，其組織病理檢查可見多個角化不全細胞柱[39-41]。此型并非家族遺傳也與免疫抑制無關(guān)，可能與細胞鑲嵌現(xiàn)象相關(guān)的PK局限型表現(xiàn)。Caseiro等報道的病例與HPV感染的關(guān)系明確[42]。

4 PK的遺傳學(xué)研究現(xiàn)狀

2004年起，學(xué)者們先后在DSAP家系及散發(fā)病例中發(fā)現(xiàn)SSHI[43]、ARPC3[44]、SART3[45]、SLC17A9[46]等可能致病基因。近年來，編碼甲羥戊酸途徑合成類異戊二烯催化酶的相關(guān)基因備受關(guān)注。2012年，Zhang等[47]在DSAP家系中發(fā)現(xiàn)MVK基因的突變，功能學(xué)實驗證實MVK基因在角質(zhì)形成細胞中的過表達與棘層細胞中角質(zhì)形成細胞分化標(biāo)志蛋白1(keratinocyte differentiation marker keratin 1,KRT1)和顆粒層細胞中內(nèi)皮細胞蛋白(involucrin，IVL)表達量增加有關(guān)，由此提出MVK基因在Ca2+誘導(dǎo)的角質(zhì)形成細胞分化過程中起到重要作用，并可保護角質(zhì)形成細胞免受UVA照射所致壞死性損傷，指出MVK為DSAP的致病性基因。2013年，有學(xué)者在DSAP家系中發(fā)現(xiàn)MVK基因缺失突變，導(dǎo)致下游產(chǎn)物減少，引起相應(yīng)的小G蛋白異戊二烯化不足，可能進一步導(dǎo)致細胞增殖分化異常、紫外線誘導(dǎo)細胞凋亡。2014年，Zeng等[48]在PM家系中發(fā)現(xiàn)MVK基因致病性突變，MVK基因外顯子10與11及二者之間的內(nèi)含子10一同被轉(zhuǎn)錄成為cDNA的一部分并參與表達，這徹底改變了MVK蛋白 346位氨基酸殘基之后原本具有調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細胞分化功能的羧基端蛋白域。2015年，Zhang等[49]，發(fā)現(xiàn)除MVK基因外，PMVK、MVD、FDPS基因均參與了PK的發(fā)病，并指出基因型與臨床型有一定的相關(guān)性，這一發(fā)現(xiàn)有助于檢測PK基因型從而簡化臨床分型。2016年，Liu等[50]在DSAP散發(fā)患者中發(fā)現(xiàn)MVK基因突變，由此導(dǎo)致的MVK蛋白穩(wěn)定性及其與三磷酸腺苷結(jié)合活性的下降可能參與DSAP發(fā)病。同年，Wang等[51]在DSP家系患者中發(fā)現(xiàn)PMVK基因缺失突變，并提出突變所致表達產(chǎn)物的異常堆積及膽固醇/類異戊二烯的缺失可能參與發(fā)病。

MVK基因位于12q24.11，編碼13個外顯子，含有近23810堿基對，表達產(chǎn)物為甲羥戊酸激酶(mevalonate kinase，MVK)。PMVK基因位于1q21.3，編碼6個外顯子，含有17958堿基對，表達產(chǎn)物為磷酸甲羥戊酸酶(phosphomevalonate kinase，PMVK)。MVD基因位于16q24.2，編碼13個外顯子，含有11219堿基對，表達甲羥戊酸焦磷酸脫羧酶(mevalonate decarboxylase，MVD)。FDPS基因位于1q22，編碼11個外顯子，含有11919堿基對，表達法尼基雙磷酸合成酶(farnesyl diphosphate synthase，F(xiàn)DPS)。MVK、PMVK、MVD、FDPS是甲羥戊酸(mevalonic acid，MVA)生成法尼基焦磷酸(farnesyl pyrophosphate，F(xiàn)PP)過程中不可或缺的催化酶。簡易說明此通路生物合成過程[52]：兩分子的乙酰輔酶A(CoA)在硫解酶作用下生成乙酰CoA，后者在合成酶作用下生成 3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A，HMG-CoA)，HMG-CoA在還原酶作用下生成MVA，MVA經(jīng)MVK和PMVK磷酸化及MVD脫羧后生成異戊烯焦磷酸(isopentenylpyrophosphate，IPP)，IPP和二甲烯丙基焦磷酸(dimethylallylpyrophosphate，DMAPP)可相互轉(zhuǎn)化，二者均可在FPDS的作用下最終形成FPP。以FPP為原料，在多種酶的作用下，生物合成終產(chǎn)物有類固醇、血紅素A、輔酶Q、多萜醇及異戊二烯類蛋白如GTP結(jié)合蛋白、細胞核纖層蛋白B等，在細胞膜結(jié)構(gòu)和功能的維持、細胞生長分化調(diào)節(jié)及能量傳遞等方面發(fā)揮重要作用。

5 基因型與臨床型的相關(guān)性研究

在線人類孟德爾遺傳數(shù)據(jù)庫(OMIM數(shù)據(jù)庫)依據(jù)目前已知的突變基因或區(qū)域?qū)⑦z傳性汗孔角化癥分為9型，具體情況整理如表1，體現(xiàn)遺傳異質(zhì)性。由PMVK、MVK、MVD、FDPS四種基因突變所致的PK可分別被歸類為POROK1/3/7/9型，其對應(yīng)的臨床表型均為“多類型”PK(POROK9以DSP、DSAP為主)。Zhang等[49]對134例患者(61例為遺傳家系內(nèi)發(fā)病，71例為散發(fā)病例)的甲羥戊酸代謝通路相關(guān)的基因進行大規(guī)模平行測序和外顯子拷貝數(shù)變異(CNV)檢測，觀察到突變基因MVK、PMVK、MVD及FDPS的表達與臨床表型之間存在某些相關(guān)性，如：MVK型中有50%臨床表現(xiàn)為巨大斑塊型疣狀PK，而MVD、PMVK、FDPS型并無此特殊表現(xiàn)；局限于生殖器的PK和汗孔角化瘤可能與PMVK型有獨特相關(guān)性；MVD型皮損直徑小于2 cm，發(fā)病年齡5～70歲，可特異性表現(xiàn)為SFP；FDPS型皮損數(shù)目常多于500個，直徑小于1 cm。

表1 汗孔角化癥的OMIM分型

來源：Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM), http://www.omim.org/

5 結(jié)語與展望

PK作為較少見的遺傳性皮膚病，新的臨床類型在不斷增加，致病基因及蛋白功能學(xué)研究亦更加深入。依據(jù)目前所發(fā)現(xiàn)的突變基因或位點可將PK分為9個基因型，每一型可包含不同的臨床表型。基因型不同的患者，臨床表型可以相同，體現(xiàn)遺傳異質(zhì)性?；蛐拖嗤幕颊撸R床表型可以不同，體現(xiàn)基因多效性。但目前研究所得結(jié)果尚不足夠，臨床型與基因型之間的關(guān)系仍未明確，需要對大量的遺傳家系及散發(fā)病例進行調(diào)查、基因型研究，以豐富PK遺傳基因數(shù)據(jù)庫，在闡明發(fā)病機制的前提下，有望進一步指導(dǎo)產(chǎn)前致病基因篩查及現(xiàn)患疾病治療。