阿維A治療反應(yīng)性穿通性膠原病二例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

雷 娜 于 騰 付洪軍

1 臨床資料

1.1 一般資料 病例1，男，47歲。因雙下肢丘疹伴癢4個(gè)月就診。患者4個(gè)月前無(wú)明顯誘因雙下肢出現(xiàn)數(shù)個(gè)針頭大丘疹，瘙癢明顯。外用紅霉素軟膏，并行抗過(guò)敏治療，效果不佳。2個(gè)月前皮損累及軀干、上肢，部分丘疹出現(xiàn)臍凹，瘙癢劇烈，搔抓后出現(xiàn)破潰、結(jié)痂，少量滲出(圖1a)。外院診斷為“過(guò)敏性皮炎”，給予潑尼松(40 mg/d)及抗過(guò)敏治療，病情好轉(zhuǎn)，遂潑尼松減量，減至10 mg/d時(shí)，皮損加重，泛發(fā)全身。既往史：乙肝攜帶30年，無(wú)其他系統(tǒng)疾病，家族中無(wú)類似疾病患者。體格檢查：系統(tǒng)檢查未見(jiàn)異常。皮膚科查體：軀干四肢密集分布米粒至黃豆大棕褐色丘疹、斑丘疹，中心有臍凹，內(nèi)含角質(zhì)栓，呈火山口狀；左足背及右小腿內(nèi)側(cè)為重。實(shí)驗(yàn)室檢查：血尿便常規(guī)、肝腎功能、凝血四項(xiàng)無(wú)異常。皮膚組織病理：局部皮膚杯狀凹陷，內(nèi)含角栓，真皮淺層及附屬器周圍大量淋巴細(xì)胞及少量嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)(圖2a)。Masson染色：可見(jiàn)膠原纖維經(jīng)表皮穿出(圖2b)。診斷：獲得性反應(yīng)性穿通性膠原病。

病例2，男，30歲。因雙下肢丘疹伴癢2個(gè)月就診?；颊?個(gè)月前無(wú)明顯誘因雙小腿出現(xiàn)多個(gè)針頭大丘疹，正常皮色，而后逐漸擴(kuò)大，直徑達(dá)5～6 mm，中心有臍凹，充填角化性物質(zhì)，瘙癢劇烈(圖1c)。1個(gè)月前在雙臀外側(cè)、雙肘外側(cè)出現(xiàn)類似皮損。自行外用玉膚霜，無(wú)明顯效果，來(lái)我院就診。既往史：體健，無(wú)糖尿病病史及其他疾病史，家族中無(wú)類似疾病。體檢：系統(tǒng)檢查無(wú)異常。皮膚科查體：四肢散在粟粒大膚色角化性丘疹，中心有臍凹，小腿伸側(cè)為重。實(shí)驗(yàn)室檢查：血尿便常規(guī)無(wú)異常、肝腎功、血糖血脂、凝血四項(xiàng)、乙肝表面抗體無(wú)異常。組織病理示：表皮杯狀下陷，凹陷底部表皮變薄，真皮淺深層血管及附屬器周圍淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)(圖2c)。Masson染色：可見(jiàn)膠原纖維穿通表皮(圖2d)。診斷：獲得性反應(yīng)性穿通性膠原病。

1.2 治療 病例1考慮患者確診前一直應(yīng)用潑尼松10 mg/d，遂繼續(xù)應(yīng)用，并囑阿維A 10 mg日3次口服，潑尼松應(yīng)用20天后停藥，阿維A逐漸減量為10 mg日2次，10 mg日1次，2個(gè)月后，皮損完全消退，遂停止治療。隨訪3月未復(fù)發(fā)。

病例2給予阿維A 10 mg，日3次口服，隨皮損好轉(zhuǎn)逐漸減量，用至2個(gè)月，皮疹大部分消退，?？诜幬?，同時(shí)加用外用藥，2周后皮疹逐漸消退，隨訪2周，未復(fù)發(fā)，目前患者仍在繼續(xù)隨訪中。

圖1 a：病例1左足踝部可見(jiàn)數(shù)個(gè)大小不等的孤立分布的暗紅色丘疹，中央凹陷，充填角化性物質(zhì)，潰瘍邊緣呈火山口狀，周圍繞以紅暈;b：病例1治療2個(gè)月后皮損較前變平，皮損區(qū)遺留色素沉著;c：病例2下肢多發(fā)角化性丘疹，中央可見(jiàn)臍凹，內(nèi)含角質(zhì)栓，Kobner現(xiàn)象(+)；d：病例2治療2個(gè)月后角質(zhì)脫落，留有暗褐色斑疹

圖2 a：表皮杯形下陷，內(nèi)含有角化不全角質(zhì)細(xì)胞碎片及嗜蘇木素膠原纖維，真皮淺層血管及附屬器周圍多量淋巴細(xì)胞及少量嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)(HE,×40)；b：嗜藍(lán)染膠原纖維穿出表皮(Masson染色,×200)；c：可見(jiàn)杯狀下陷的表皮，凹陷底部表皮變薄，真皮淺深層血管及附屬器周圍淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)(HE,×40)；d：藍(lán)染膠原束垂直表皮穿出(Masson染色,×200)

2 討論

反應(yīng)性穿通性膠原病(RPC)在1967年首次報(bào)道，病因不明，遺傳和創(chuàng)傷可能是誘發(fā)因素[1]，分為遺傳性和獲得性[2]。遺傳性反應(yīng)性穿通性膠原病多早年發(fā)病，Ramesh等[3]報(bào)道的最早發(fā)病年齡是9個(gè)月，大多無(wú)系統(tǒng)性疾病，家庭成員中有類似疾病史。獲得性反應(yīng)性穿通性膠原病大多成人期發(fā)病，無(wú)家族史。國(guó)外García-Malinis[4]、國(guó)內(nèi)楊揚(yáng)等[5]、謝紅亮等[6]共報(bào)道50例獲得性反應(yīng)性穿通性膠原病，其報(bào)道的平均年齡分別是54歲、59歲、45.83歲。我們的2例年齡是47歲和30歲，相比偏小。成人期發(fā)病患者多合并有嚴(yán)重的糖尿病、慢性腎衰竭、肝病等系統(tǒng)性疾病，也可無(wú)任何其他疾病。Karpouzis等[7]報(bào)道100 例ARPC，62%與糖尿病及其并發(fā)癥有關(guān)，Saray等[8]統(tǒng)計(jì)22例ARPC中3例患者無(wú)系統(tǒng)疾病，國(guó)內(nèi)劉永霞等[9]報(bào)道35例ARPC患者，28例患者無(wú)系統(tǒng)性疾病，而謝洪亮等[6]報(bào)道12例ARPC患者中3例無(wú)系統(tǒng)性疾病，各種報(bào)道差別較大。由于發(fā)病率低，獲得病例少，以及可能誤診的情況，尚不能得出ARPC與已存在的基礎(chǔ)疾病之間存在密切關(guān)聯(lián)。本次報(bào)道2例ARPC患者無(wú)基礎(chǔ)疾病，其中病例1乙肝攜帶30年，但肝功正常且無(wú)肝功受損的臨床癥狀，故認(rèn)為與本病發(fā)生無(wú)直接關(guān)系。RPC典型皮損為角化性丘疹，中央有臍凹，內(nèi)充填角化性物質(zhì)，伴不同程度瘙癢，Koebner征陽(yáng)性。病理特點(diǎn)：表皮呈杯狀下陷，內(nèi)含角栓，其中有角化上皮、角化不全細(xì)胞及變性的膠原，真皮淺層淋巴細(xì)胞等炎性細(xì)胞浸潤(rùn)；角栓底部的表皮變薄，局部可見(jiàn)垂直穿過(guò)表皮的膠原纖維。本病需要與其他穿通性膠原病進(jìn)行鑒別，穿通性毛囊炎和克里爾病排出物是角蛋白，匍行性穿通性彈性纖維病排出物為彈性纖維，本病排出物為膠原纖維可鑒別。

本病病因及發(fā)病機(jī)制不清，可能與以下因素相關(guān)：①搔抓其引起的輕微創(chuàng)傷是發(fā)病的觸發(fā)因素[8]。應(yīng)用止癢藥物后患者臨床癥狀減輕可間接支持這一說(shuō)法；②糖尿病可能與本病發(fā)生有關(guān)[10]，長(zhǎng)期高血糖使蛋白或其他復(fù)合物糖基化，導(dǎo)致真皮膠原纖維尤其是膠原I和III結(jié)構(gòu)改變；③膠原代謝紊亂可能是本病發(fā)病的另一因素，皮損中(主要是恢復(fù)期皮損)可見(jiàn)到轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β3(TGF-β3)、基質(zhì)金屬蛋白酶-1(MMP-1)和金屬蛋白酶組織抑制因子-1(TIMP-1)的表達(dá)增加[11]，不過(guò)這也可能與正處于皮損恢復(fù)期有關(guān)；④血清中纖維連接蛋白水平升高也可能與本病有關(guān)[12]，其可參與上皮細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)，運(yùn)動(dòng)和分化的過(guò)程，并與Ⅳ型膠原(基底膜中的膠原)和角質(zhì)形成細(xì)胞結(jié)合，刺激上皮增生和膠原穿通表皮。結(jié)合文獻(xiàn)研究及病理特點(diǎn)，推測(cè)ARPC可能是一種內(nèi)外因素作用下，由炎癥細(xì)胞(T細(xì)胞為主)介導(dǎo)，通過(guò)釋放IL1、IL17等相關(guān)細(xì)胞因子，引起炎癥及膠原變性穿通表皮的一種免疫性疾病。ARPC的治療具有挑戰(zhàn)性。如果存在基礎(chǔ)疾病，積極治療原發(fā)病至關(guān)重要?？诜菇M胺藥物及外用糖皮質(zhì)激素經(jīng)常用作ARPC的經(jīng)驗(yàn)治療。有學(xué)者報(bào)道別嘌呤醇用于ARPC的治療，并取得良好效果[13]。其他治療方式包括口服和外用維A酸類制劑。另外也有他卡西醇、馬沙骨化醇、阿米替林、NB-UVB、光動(dòng)力療法治療ARPC成功的報(bào)道。由于以上報(bào)告大部分都是孤立的個(gè)案報(bào)道，缺乏對(duì)照研究及應(yīng)用推廣，所以ARPC目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方法及臨床指南。張倩雯等[14]曾報(bào)道過(guò)3例ARPC患者口服維A酸類、抗組胺藥物聯(lián)合外用糖皮質(zhì)激素類及NB-UVB照射治療，治療3～4個(gè)月之后仍有新發(fā)皮疹，未取得滿意療效。我們的2例患者，病例1確診ARPC前，給予糖皮質(zhì)激素治療，在糖皮質(zhì)激素減量時(shí)皮疹復(fù)發(fā)泛發(fā)全身，加用阿維A治療2個(gè)月，角栓脫落，瘙癢減輕，效果佳(圖1b)；病例2在發(fā)病之初即予以病理活檢，確診為ARPC，給予阿維A口服，皮損得以控制(圖1d)。2例ARPC患者均給予阿維A口服，2個(gè)月后，角質(zhì)栓大部分脫落，皮損均明顯改善?；仡欀委熯^(guò)程，推測(cè)阿維A在ARPC治療中發(fā)揮了重要作用。

結(jié)合ARPC發(fā)病機(jī)制及病理特點(diǎn)，阿維A可能通過(guò)以下機(jī)制發(fā)揮治療作用：①抑制T細(xì)胞向Th2、Th17分化，抑制相關(guān)炎癥因子釋放，抗炎調(diào)節(jié)免疫狀態(tài)；②抑制增生的膠原蛋白過(guò)度表達(dá)，誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶1、8表達(dá)，溶解角栓[15]，也能促進(jìn)老化、萎縮的膠原蛋白增生[16]，對(duì)膠原纖維代謝起到平衡調(diào)節(jié)作用。綜上，我們推測(cè)阿維A可能通過(guò)調(diào)節(jié)免疫狀態(tài)、抗炎、調(diào)節(jié)膠原代謝，多環(huán)節(jié)的阻斷ARPC發(fā)生，有效治療ARPC。

在本次報(bào)道的2例ARPC患者，應(yīng)用阿維A治療后病情均得到緩解，但遺憾的是我們并未單獨(dú)應(yīng)用阿維A治療，可能其它藥物也起了重要的作用，但兩例均應(yīng)用阿維A治療有效，尤其是第一例加用阿維A后患者病情明顯好轉(zhuǎn)，我們推測(cè)阿維A治療此病有效。但其作為一線治療藥物仍有待大樣本、隨機(jī)對(duì)照臨床研究并長(zhǎng)期觀察以進(jìn)一步證實(shí)。