培美曲塞聯(lián)合固本消癥方治療吉非替尼或二線化療失敗后老年肺腺癌的療效及對(duì)生活質(zhì)量的影響

曹云堡，胡 強(qiáng)

(1. 陜西省西安市胸科醫(yī)院，陜西 西安 710100；2. 陜西省友誼醫(yī)院，陜西 西安 710068)

肺腺癌是一種來(lái)自于支氣管黏膜上皮的常見(jiàn)非小細(xì)胞癌，具有發(fā)病早、生長(zhǎng)速度快、臨床亞型多、女性發(fā)病率高的特點(diǎn)，其發(fā)病率約占非小細(xì)胞肺癌發(fā)病率的一半[1]。到目前為止尚未有循證醫(yī)學(xué)證實(shí)本病發(fā)病原因，可能與被動(dòng)吸煙、肺部創(chuàng)傷、肺碳末沉著有關(guān)[2]。本病早期癥狀不明顯，胸部平片僅顯示肺內(nèi)陰影，誤診率較高，當(dāng)患者病情進(jìn)展，因胸腔內(nèi)種植出現(xiàn)胸水時(shí)，多數(shù)患者已失去手術(shù)治療機(jī)會(huì)[3]。然而肺腺癌惡性程度高，對(duì)放射療法極不敏感，因而多選擇以鉑劑為主的一線化療方案，但有效率僅為25%左右，因此需要選用靶向治療方案。但當(dāng)患者使用二線化療方案或應(yīng)用吉非替尼治療時(shí)，因肺腺癌存在基因水平耐藥性[4]的特點(diǎn)，其化療效果仍不能使患者或臨床醫(yī)生滿意。因此面對(duì)吉非替尼或二線化療失敗后的老年肺腺癌患者，如何選用合理治療方案，降低化療的耐藥性是目前討論的熱點(diǎn)問(wèn)題。中醫(yī)認(rèn)為癌癥病機(jī)為“本虛標(biāo)實(shí)”，需要給予扶正固本、理氣消癥治療。本研究觀察了培美曲塞聯(lián)合固本消癥方劑治療吉非替尼或二線化療失敗后老年肺腺癌的療效及對(duì)生活質(zhì)量的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取2014年5月—2016年5月西安市胸科醫(yī)院及陜西省友誼醫(yī)院收治的115例吉非替尼或二線化療失敗后的老年肺腺癌患者，均符合《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范》[5]中肺腺癌相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]有關(guān)本虛標(biāo)實(shí)的診斷標(biāo)準(zhǔn)；病灶均經(jīng)影像學(xué)資料及病理學(xué)證實(shí)；具有一個(gè)以上可測(cè)量病灶；既往使用吉非替尼或二線化療治療失??；未使用其他化療藥物，洗脫期4周；預(yù)期生存時(shí)間大于6個(gè)月。排除生活質(zhì)量卡氏評(píng)分30分以下者；對(duì)研究藥物過(guò)敏者；不同意使用中藥治療者；既往使用培美曲塞治療者；合并嚴(yán)重并發(fā)癥或其他腫瘤者；骨髓功能、肝功能異常者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)同意，患者知情同意，自愿簽署知情同意書(shū)。將115例患者隨機(jī)分為2組：觀察組58例，男25例，女33例；年齡55～68(61.93±6.25)歲。對(duì)照組57例，男26例，女31例；年齡56～70(62.28±6.14)歲。2組性別、年齡比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

1.2治療方法 對(duì)照組給予培美曲塞(南京制藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080177)500 mg/m2靜脈滴注，化療療程開(kāi)始的第1天使用。在首次使用培美曲塞治療前1周給予葉酸(華潤(rùn)雙鶴藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H11022324)400 μg/d肌肉注射，持續(xù)至培美曲塞末次給藥后21 d；維生素B12(遂成藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H41021261)1 000 μg/次肌肉注射，3個(gè)周期重復(fù)肌肉注射1次。在給予培美曲塞治療前1 d、當(dāng)天及給藥后1 d給予地塞米松(廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H44024469)8 mg/d分2次服用。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予固本消癥方治療，藥物組成：人參3 g、黃芪10 g、紫河車6 g、茯苓12 g、桑白皮10 g、白術(shù)12 g、枳殼12 g、鱉甲20 g、龜板20 g、薏米30 g、代赭石20 g、肉桂3 g、甘草3 g。水煎取汁，早晚各服1次。2組均以3周為1個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)療程。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1臨床療效 參照《世界衛(wèi)生組織實(shí)體瘤客觀療效評(píng)價(jià)》[7]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定臨床療效。完全緩解：未出現(xiàn)新的腫瘤且可見(jiàn)腫瘤完全消失，維持時(shí)間達(dá)4周以上；部分緩解：可見(jiàn)腫瘤的最大單徑總和縮小30%以上且未出現(xiàn)新的腫瘤灶，維持時(shí)間達(dá)4周以上；穩(wěn)定：腫瘤病灶最大單徑總和縮小，但縮小程度在30%以下，或者所有已知腫瘤的最大單徑總和與最小單徑總和增大不到 20%，無(wú)新病灶出現(xiàn)，時(shí)間維持8周以上；病變進(jìn)展：腫瘤病灶最大單徑總和與最小測(cè)量的單徑總和增大超過(guò)20%，或出現(xiàn)新病灶。完全緩解+部分緩解為近期有效率，完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定為疾病控制率。

1.3.2生活質(zhì)量評(píng)分 于治療前后采用簡(jiǎn)明健康狀況調(diào)查表(SF-36)[6]對(duì)患者生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)定，評(píng)分越高代表該項(xiàng)功能越好。

1.3.3不良反應(yīng) 統(tǒng)計(jì)2組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3.4生存情況 統(tǒng)計(jì)2組患者首次用藥至死亡的時(shí)間，比較2組患者中位生存時(shí)間和1年生存率。

2 結(jié) 果

2.12組臨床療效比較 治療3個(gè)療程后，觀察組疾病控制率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，2組近期有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組臨床療效比較 例(%)

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.22組治療前后生活質(zhì)量評(píng)分比較 治療3個(gè)療程后，2組各項(xiàng)SF-36評(píng)分均顯著升高(P均<0.05)，且觀察組各項(xiàng)評(píng)分均顯著高于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

2.32組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組血小板減少、白細(xì)胞減少、乏力及消化道不適發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)，2組出現(xiàn)的所有不良反應(yīng)均經(jīng)對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。見(jiàn)表3。

2.42組生存情況比較 觀察組中位生存時(shí)間明顯長(zhǎng)于對(duì)照組(P<0.05)，1年生存率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表2 2組治療前后生活質(zhì)量評(píng)分比較分)

組別n情感職能治療前治療后活力治療前治療后生理功能治療前治療后總體健康治療前治療后觀察組5843.76±4.9354.69±5.42①②46.34±3.5662.48±5.98①②47.37±3.4961.39±5.59①②46.45±5.3758.95±5.71①②對(duì)照組5743.82±4.8750.55±4.94①47.02±4.1356.74±5.71①47.53±3.5655.83±4.59①45.93±4.8752.17±5.73①

注：①與治療前比較，P<0.05;與對(duì)照組比較，P<0.05。

表3 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例(%)

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

表4 2組生存情況比較

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

3 討 論

肺癌是臨床最為常見(jiàn)的惡性腫瘤，其發(fā)病率和病死率在所有腫瘤中位居首位，并且近年來(lái)其發(fā)病率一直在持續(xù)增長(zhǎng)[8]。肺癌病理類型中腺癌具有發(fā)病年齡小、腫瘤生長(zhǎng)速度快及惡性程度高的特點(diǎn)。順鉑是治療肺腺癌的首選用藥，但治療過(guò)程中常出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，導(dǎo)致肺腺癌復(fù)發(fā)，進(jìn)而使治療失敗[9]。培美曲塞是一種可以對(duì)葉酸代謝途徑進(jìn)行多靶點(diǎn)有效阻斷的新型抗腫瘤抗代謝化療藥物，可阻止腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，目前主要應(yīng)用于一線及二線化療失敗后肺腺癌患者的治療[10]。但本藥在治療過(guò)程中除會(huì)引起骨髓抑制、疲乏、白細(xì)胞下降外，亦可導(dǎo)致患者出現(xiàn)消化道出血、多器官衰竭和全身皮膚色素沉著、脫皮等不良反應(yīng)[11-12]，且本藥價(jià)格昂貴 。因此如何提高患者生存率，降低藥物的毒副作用，減少耐藥現(xiàn)象的發(fā)生是目前臨床急需解決的問(wèn)題。

肺腺癌在中國(guó)古代文獻(xiàn)中并無(wú)記載，但根據(jù)癥狀和體征可將其歸為“癥瘕積聚”“肺癰”等范疇。在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理論中，本病的病因病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，具體機(jī)制是因?yàn)榛颊邫C(jī)體正氣虧虛，進(jìn)而肺之氣血陰陽(yáng)失衡，肺虛則衛(wèi)外不固，造成外邪侵襲肺臟，致氣滯、血瘀、痰凝相互交結(jié)，日積月累，終成癥瘕。治宜扶正固本、理氣消癥。本研究所采用的固本消癥方中人參、黃芪大補(bǔ)元?dú)猓瑥?fù)脈固脫，可扶助正氣，增強(qiáng)身體抵抗力，為君藥；紫河車補(bǔ)精溫腎、益氣養(yǎng)血，茯苓健脾益氣、扶固后天，白術(shù)燥濕消痰，肉桂補(bǔ)火助陽(yáng)，四者溫補(bǔ)益氣為臣；桑白皮瀉肺平喘、行水消腫，枳殼寬胸順氣、和胃降逆，代赭石平胃降逆，三者可順氣降逆，共安中焦；鱉甲滋陰潛陽(yáng)、軟堅(jiān)散結(jié)，龜板補(bǔ)腎養(yǎng)心，薏米解毒排膿，三者與桑白皮、枳殼、代赭石共為佐藥；甘草補(bǔ)中調(diào)和，為使藥。以上諸藥共奏扶正固本、理氣消癥之功?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，人參所含人參炔醇以及人參多糖，具有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤的作用[13]。黃芪含有黃酮類、皂苷類等有效成分，可增強(qiáng)免疫和抗腫瘤功能[14]。肉桂中的桂皮酸可誘導(dǎo)人體肺腺癌細(xì)胞分化凋亡，是導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡的天然誘導(dǎo)劑[15]。

本研究結(jié)果顯示，治療3個(gè)療程后，2組近期有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,觀察組疾病控制率明顯高于對(duì)照組，中位生存時(shí)間明顯長(zhǎng)于對(duì)照組，生活質(zhì)量評(píng)分和一年生存率均明顯高于對(duì)照組，不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組。表明培美曲塞聯(lián)合固本消癥方治療吉非替尼或二線化療失敗后的老年肺腺癌療效明顯，可延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，顯著提高患者生活質(zhì)量，減少不良反應(yīng)發(fā)生，值得臨床推廣應(yīng)用。