健脾和胃合劑聯(lián)合磷酸鋁凝膠防治胰腺癌三維適形放療后胃十二指腸放射性損傷療效及作用機(jī)制

楊 平，邢 娜

(東莞東華醫(yī)院(中山大學(xué)附屬東華醫(yī)院)，廣東 東莞 523111)

胰腺癌是消化道系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤，其發(fā)病率近些年呈現(xiàn)高發(fā)趨勢(shì)，已經(jīng)成為危害我國(guó)人民生命健康的常見(jiàn)癌癥之一[1]。胰腺癌發(fā)病隱匿，早期缺乏特異性癥狀，大部分患者(約有80%)臨床診斷后已經(jīng)處于中晚期，已經(jīng)失去手術(shù)指征，因此放療成為此類(lèi)患者的最重要治療手段[1]。三維適形放射治療(3D-CRT)是常見(jiàn)的放療手段，能夠延長(zhǎng)患者生存期，但放療能夠引起胃腸道放射性損傷，其中以十二指腸放射性損傷最為常見(jiàn)，表現(xiàn)為惡心嘔吐、食欲下降、腹痛、便血，胃鏡下可發(fā)現(xiàn)胃十二指腸黏膜水腫充血、糜爛和潰瘍等[2-4]。目前臨床中為加強(qiáng)胃腸道保護(hù)，減輕放療后的胃腸道損傷和不良反應(yīng)，多給予高選擇性5-羥色胺受體拮抗劑如昂丹司瓊等治療，但此類(lèi)藥物價(jià)格偏貴，且對(duì)于患者食欲恢復(fù)和胃腸道保護(hù)功效不甚理想。近些年中醫(yī)藥逐漸應(yīng)用在腫瘤患者放化療的輔助治療當(dāng)中，且取得了一定療效。2015年3月—2016年12月，筆者觀察了健脾和胃合劑聯(lián)合磷酸鋁凝膠防治胰腺癌3D-CRT后胃十二指腸放射性損傷的療效，并探討了其作用機(jī)制，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取上述時(shí)期我院收治的84例接受首程3D-CRT治療的胰腺癌患者為研究對(duì)象，年齡35～72歲；診斷符合《現(xiàn)代腫瘤學(xué)》[5]中胰腺癌相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且均經(jīng)腹部CT、MRI和組織病理檢查證實(shí)；TNM分期ⅡB～Ⅳ期；既往未接受過(guò)腹部照射；KPS評(píng)分>60 分；患者無(wú)放療禁忌證；預(yù)計(jì)生存期>6個(gè)月；患者均無(wú)消化道潰瘍、出血、慢性胃炎、炎性腸道疾病，無(wú)胃腸道手術(shù)史，未接受腸內(nèi)或腸外營(yíng)養(yǎng)；患者簽署知情同意書(shū)。排除腸梗阻、腸粘連、腸套疊、難以耐受放療者，免疫功能缺陷、造血系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重感染、不能配合檢查者，精神疾病及認(rèn)知功能不全者。將84例患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組42例，2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

1.2治療方法 對(duì)照組按照《腫瘤放射治療學(xué)》[6]相關(guān)治療原則給予3D-CRT治療。方法：患者雙手抱頭仰臥在病床上，采用西門(mén)子公司生產(chǎn)的PRMUS plus型直線加速器進(jìn)行放射治療(照射能量為6 MV)，治療過(guò)程中選定5～7個(gè)照射野，應(yīng)用6 MV-X射線非共面中心照射靶組織區(qū)域，每次照射中常規(guī)分割設(shè)置為4.0 Gy，每周照射3次，每次間隔1 d，照射總劑量48～60 Gy，治療4周，總計(jì)12～15次?；颊哒丈淝敖o予昂丹司瓊(重慶萊美藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20055087)8 mg靜脈推注。觀察組在對(duì)照組放療基礎(chǔ)上同步給予健脾和胃合劑(組成包括炒白術(shù)12 g、黨參20 g、紅景天12 g、法半夏10 g、陳皮12 g、茯苓15 g、隔山撬10 g、麥冬12 g、甘草6 g，由我院藥劑科統(tǒng)一煎制)口服，每次30 mL，每天3次；磷酸鋁凝膠(Boryung Pharmaceutial Co Ltd生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)H20130422) 口服，每次20 g，每天2次；從第1次放療前開(kāi)始用藥直至放療結(jié)束。

表1 2組一般資料比較

1.3觀察指標(biāo) ①觀察2組放療第1—2周、第3—4周的惡心嘔吐、厭食、腹痛、便血的發(fā)生率及嚴(yán)重程度：依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]對(duì)上述胃腸道不良癥狀進(jìn)行分級(jí)評(píng)分，按照無(wú)、輕、中、重分別計(jì)為0，1，2，3分。②觀察2組放療第1—2周、第3—4周患者胃腸道黏膜損傷情況：根據(jù)胃鏡檢查情況分級(jí)，Ⅰ級(jí)，胃、十二指腸黏膜正常，上皮光滑，絨毛好無(wú)變形；Ⅱ級(jí)，胃、十二指腸黏膜輕度充血水腫，絨毛感不明顯，血管網(wǎng)顯露；Ⅲ級(jí)，胃、十二指腸黏膜充血水腫明顯，絨毛形態(tài)較差，血管脆性增加，可伴有接觸性出血；Ⅳ級(jí)，胃、十二指腸黏膜糜爛、潰瘍，黏膜質(zhì)脆出血，腸腔狹窄。③檢測(cè)2組放療前及放療第1—2周、第3—4周時(shí)血清白細(xì)胞介素-6(IL-6)、IL-8、IL-1β、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。④統(tǒng)計(jì)2組治療期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.12組放療不同時(shí)期胃腸道不良癥狀情況比較觀察組放療第1—2周、第3—4周惡心嘔吐、厭食、腹痛、便血的發(fā)生率及癥狀積分均顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組放療不同時(shí)期胃腸道不良癥狀情況比較

化療周期組別n腹痛0分/例(%)1分/例(%)2分/例(%)3分/例(%)評(píng)分/分便血0分/例(%)1分/例(%)2分/例(%)3分/例(%)評(píng)分/分第1—2周觀察組對(duì)照組424234(81.0)①29(69.0)5(11.9)6(14.3)3(7.1)5(11.9)0(0)2(4.8)0.39±0.08①0.67±0.0933(78.6)①28(66.7)7(16.7)4(9.5)2(4.8)7(16.7)0(0)3(7.1)0.41±0.12①0.76±0.13第3—4周觀察組對(duì)照組424231(73.8)①26(61.9)7(16.7)5(11.9)4(9.5)8(19.0)0(0)3(7.1)0.51±0.11①0.95±0.2329(69.0)①24(57.1)6(14.3)3(7.1)5(11.9)10(23.8)2(4.8)5(11.9)0.72±0.10①1.09±0.14

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.22組放療不同時(shí)期胃鏡檢查情況比較 觀察組胃和十二指腸鏡檢查中胃腸道黏膜損傷情況分級(jí)均優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組放療不同時(shí)期胃鏡檢查情況比較 例(%)

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.32組放療前后不同時(shí)期炎性細(xì)胞因子水平比較 2組放療第1—2周、第3—4周時(shí)血清IL-6、IL-8、IL-1β、TNF-α水平均明顯升高(P均<0.05)，但觀察組升高幅度均小于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表4。

2.42組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 2組治療期間均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)事件。

3 討 論

隨著胰腺癌發(fā)病率的不斷增高，接受放療的中晚期胰腺癌患者亦顯著增加。盡管放療技術(shù)及放療方案(如本研究中采用的3D-CRT)有了顯著的提高和改進(jìn),但射線仍能夠損傷患者消化道(胃、十二指腸等)的黏膜上皮細(xì)胞、黏膜下血管細(xì)胞膜、DNA、線粒體等，引起放射性損傷[1]。相關(guān)研究顯示，目前胰腺癌放療治療時(shí)采用的照射總劑量通常為50～60 Gy，但患者胃十二指腸接受超過(guò)40 Gy的照射劑量后便會(huì)出現(xiàn)放射性損傷，內(nèi)鏡檢查可發(fā)現(xiàn)胃腸黏膜下血管通透性增高，脆性增大，嚴(yán)重者發(fā)生糜爛潰瘍[4]。放射性損傷是一種無(wú)菌性炎性反應(yīng)，炎性細(xì)胞因子如IL-β1、IL-6、IL-8、TNF-α等參與了放射性臟器損傷(如肺、胃腸道)的全過(guò)程[8-9]。IL-β1、IL-6、IL-8與TNF-α均由淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞分泌釋放，此類(lèi)因子不僅能夠引起胃腸黏膜細(xì)胞DNA斷裂，細(xì)胞膜損害和細(xì)胞裂解，還能夠誘導(dǎo)白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞聚集在胃腸道黏膜及黏膜下血管處，引起炎性損傷，導(dǎo)致患者胃腸生物屏障、化學(xué)屏障和機(jī)械屏障破壞[10-11]。胃腸急性放射性損傷作為放療的并發(fā)癥，如不及時(shí)進(jìn)行防治，不僅影響患者預(yù)后，還影響患者生活質(zhì)量。

表4 2組放療前后不同時(shí)期炎性細(xì)胞因子水平比較

注：①與化療前比較，P<0.05;②與對(duì)照組比較，P<0.05。

磷酸鋁凝膠是臨床常用的制酸藥和中性緩沖劑，該藥成分中的磷酸鋁能夠與胃酸混合后分離出磷酸根和鋁離子，前者能夠迅速與氫離子結(jié)合，從而發(fā)揮升高pH，中和緩沖胃內(nèi)中的胃酸，保護(hù)胃腸黏膜功能。此外，磷酸鋁凝膠在抑制胃酸的同時(shí)，還能夠形成膠體保護(hù)性薄膜，并吸附內(nèi)毒素、病菌，有效保護(hù)腸道的機(jī)械屏障和生物學(xué)屏障[12]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，磷酸鋁凝膠能夠抑制溶血卵磷脂相關(guān)反流性食管炎大鼠模型的IL-8、PGE2等炎性細(xì)胞因子，保護(hù)食管黏膜細(xì)胞的完整性[13]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，磷酸鋁凝膠輔助治療急性放射性直腸炎能夠減輕直腸黏膜炎性水腫，促進(jìn)糜爛潰瘍愈合[14]，且該藥不會(huì)被小腸吸收，不會(huì)進(jìn)入血液循環(huán)之中，具有良好的安全性。

中醫(yī)學(xué)將胰腺癌歸屬為“伏梁”的范疇，其發(fā)病與氣滯、血瘀、濕熱、氣血虧虛、脾胃虛損等密切相關(guān)。加之放療后邪毒侵襲脾胃，引起脾失健運(yùn)，脾升胃降功能紊亂，導(dǎo)致患者出現(xiàn)惡心嘔吐、厭食、腹痛和便血等消化道不良癥狀。故治宜降逆和胃、補(bǔ)益健脾。本研究中采用的健脾和胃合劑是以“六君子湯”為基礎(chǔ)組方而成，方中法半夏和胃降逆，黨參益氣健脾，為君藥；茯苓、白術(shù)健脾養(yǎng)胃，陳皮健脾和胃，為臣藥；隔山撬、紅景天、麥冬共為佐藥，能夠發(fā)揮扶正固本、養(yǎng)陰清熱、滋陰養(yǎng)胃、消積化食的功效；甘草為使藥，調(diào)和諸藥。現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，茯苓含有的茯苓多糖能夠顯著抑制急性胰腺炎大鼠炎性反應(yīng)，減輕腸道黏膜水腫，降低血管通透性，具有顯著的腸道屏障保護(hù)功能[15]。黨參含有的活性成分黨參多糖能夠減輕5-氟尿嘧啶誘導(dǎo)小腸黏膜炎性損傷，抑制腸道黏膜上皮細(xì)胞的凋亡[16]。白術(shù)則能夠改善局部腸道免疫功能，調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)小鼠小腸黏膜超微結(jié)構(gòu)，保護(hù)黏膜細(xì)胞完整性[17]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組放療后不同時(shí)期的惡心嘔吐、厭食、腹痛、便血的發(fā)生率及癥狀積分均顯著低于對(duì)照組，胃和十二指腸鏡檢查中胃腸道黏膜損傷情況分級(jí)均優(yōu)于對(duì)照組，血清IL-6、IL-8、IL-1β、TNF-α水平均低于對(duì)照組；2組治療期間均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)事件。提示健脾和胃合劑聯(lián)合磷酸鋁凝膠能夠減輕胰腺癌3D-CRT后的胃十二指腸損害，具有良好的胃腸道保護(hù)功效，且安全，機(jī)制可能與抑制血清IL-6、IL-8、IL-1β、TNF-α表達(dá)有關(guān)。