復(fù)方斑蝥注射液對(duì)直腸癌術(shù)后FOLFOX4化療患者免疫功能及血清TGF-β1和CRP表達(dá)的影響

管云柱

(福建省寧德市醫(yī)院，福建 寧德 352100)

直腸癌是臨床常見(jiàn)惡性消化道腫瘤，嚴(yán)重威脅人類(lèi)生命健康。目前治療直腸癌多以直腸癌根治性切除術(shù)為主，臨床常采取術(shù)后輔以化療、放療、生物免疫治療等，以提高手術(shù)治療效果，降低復(fù)發(fā)率[1]，但上述治療存在胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、白細(xì)胞減少等毒副作用，使其臨床廣泛應(yīng)用受限[2]。研究表明，直腸癌術(shù)后輔以中醫(yī)藥治療可延緩腫瘤發(fā)展與轉(zhuǎn)移，改善臨床癥狀，增強(qiáng)免疫功能，有增效減毒作用[3]。2015年2月—2017年2月，筆者觀察了復(fù)方斑蝥注射液對(duì)直腸癌術(shù)后FOLFOX4方案化療患者免疫功能及血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)和C反應(yīng)蛋白(CRP)水平的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取上述時(shí)期在我院診治的98例直腸癌術(shù)后患者，均符合《中國(guó)常見(jiàn)惡性腫瘤診治規(guī)范》[4]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)前均未接受生物制劑、放化療等抗腫瘤治療，具有手術(shù)適應(yīng)證，選擇進(jìn)行直腸癌根治性切除術(shù)；患者年齡18～70歲，預(yù)計(jì)生存期≥6個(gè)月。排除無(wú)法耐受手術(shù)治療者；妊娠及哺乳期婦女；合并嚴(yán)重肝、腎、造血系統(tǒng)、心腦血管等疾病者；存在廣泛腫瘤轉(zhuǎn)移者；過(guò)敏體質(zhì)者；合并急性腸梗阻、穿孔、消化道大出血等急癥者；精神疾病者。隨機(jī)將患者分為2組：對(duì)照組49例，男28例，女21例；年齡21～65(56.44±5.83)歲；臨床分期：Ⅰ期4例，Ⅱ期18例，Ⅲ期27例；病理分型：低分化腺癌12例，中分化腺癌14例，高分化腺癌23例。研究組49例，男25例，女24例；年齡22～65(56.03±5.74)歲；臨床分期：Ⅰ期5例，Ⅱ期20例，Ⅲ期24例；病理分型：低分化腺癌13例，中分化腺癌15例，高分化腺癌21例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 2組術(shù)后均給予營(yíng)養(yǎng)支持、預(yù)防嘔吐、止痛、抗感染等常規(guī)治療，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者生命體征。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上給予FOLFOX4方案化療：奧沙利鉑(杭州中美華東制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20113457，規(guī)格：50 mg/支)85 mg/m2靜脈滴注2 h，第1天；亞葉酸鈣(重慶藥友制藥有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20010615，規(guī)格：100 mg/支)200 mg/m2靜脈滴注2 h，第1，2天；5-氟尿嘧啶(哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030937，規(guī)格：250 mg/支)400 mg/m2先靜脈推注，再以600 mg/m2進(jìn)行持續(xù)靜脈點(diǎn)滴22 h，第1，2天；此方法2周為1個(gè)化療周期，持續(xù)治療3個(gè)化療周期。研究組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予復(fù)方斑蝥注射液(貴州益佰制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z52020236，規(guī)格：10 mL/支)30～50 mL加入5%葡萄糖溶液或生理鹽水250 mL中靜脈滴注，每天1次，1個(gè)化療周期內(nèi)連續(xù)應(yīng)用10 d，持續(xù)治療3個(gè)化療周期。

1.3觀察指標(biāo) ①依據(jù)WHO實(shí)體腫瘤的近期療效相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[5]評(píng)定2組治療后臨床療效。完全緩解(CR)：治療后可測(cè)病灶持續(xù)完全消失4周以上，且無(wú)新病灶產(chǎn)生；部分緩解(PR)：各可測(cè)病灶的雙徑乘積或單徑之和縮小≥50%，且持續(xù)4周以上；疾病無(wú)變化(NC)：各可測(cè)病灶的雙徑乘積或單徑之和縮小<50%、或增大<25%，且持續(xù)4周以上；進(jìn)展(PD)：至少出現(xiàn)1個(gè)可測(cè)病灶的雙徑乘積或單徑之和增大≥25%，或是新病灶產(chǎn)生?？傆行?CR+PR比例之和。②采集2組患者治療前后外周血，應(yīng)用BD FACSVerseTM流式細(xì)胞儀檢測(cè)免疫功能指標(biāo)即T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+和NK細(xì)胞水平，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)血清TGF-β1和CRP水平。

2 結(jié) 果

2.12組臨床療效比較 治療后，研究組臨床治療總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組治療后臨床療效比較 例(%)

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.22組治療前后免疫功能指標(biāo)比較 治療前，2組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+和NK細(xì)胞水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。治療后，對(duì)照組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+和NK細(xì)胞水平與治療前比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，研究組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和NK細(xì)胞水平均較治療前顯著升高(P均<0.05)，CD8+水平較治療前顯著降低(P<0.05)，且研究組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和NK細(xì)胞水平均顯著高于對(duì)照組(P均<0.05)，CD8+水平顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

2.32組治療前后血清TGF-β1和CRP水平比較治療前，2組血清TGF-β1和CRP水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。治療后，2組血清TGF-β1和CRP水平均較治療前顯著降低(P均<0.05)，且研究組均顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

表2 2組治療前后免疫功能指標(biāo)水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對(duì)照組比較，P<0.5。

表3 2組治療前后血清TGF-β1和CRP水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對(duì)照組比較，P<0.05。

3 討 論

直腸癌發(fā)生多與飲食、環(huán)境、遺傳、疾病和生活方式有關(guān)，其早期癥狀不明顯，中后期多以腸腔狹窄癥狀、直腸刺激癥狀、癌腫破潰感染等為主要特征。直腸癌腫瘤細(xì)胞會(huì)分泌或產(chǎn)生大量免疫抑制因子，造成機(jī)體免疫功能降低，表現(xiàn)出T淋巴細(xì)胞亞群比例失調(diào)、T細(xì)胞數(shù)量降低以及NK細(xì)胞活性降低等[6]。TGF-β1是一種能夠調(diào)控腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖與分化周期的多肽鏈，通過(guò)結(jié)合其受體而對(duì)不同細(xì)胞的多種生物學(xué)過(guò)程起調(diào)節(jié)作用，在腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)無(wú)限制的分裂與生長(zhǎng)時(shí)，TGF-β1能刺激腫瘤血管增生，有利于癌細(xì)胞供血生長(zhǎng)，起到腫瘤干細(xì)胞維護(hù)以及促進(jìn)腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的作用[7]。在機(jī)體出現(xiàn)炎癥、應(yīng)激反應(yīng)或組織損傷壞死時(shí)，肝臟合成分泌CRP水平顯著升高，其與直腸癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程密切相關(guān)，不僅能促進(jìn)多種炎癥反應(yīng)因子和遞質(zhì)釋放，還能有助于腫瘤生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移，加重患者病情[8]。故血清TGF-β1和CRP水平可作為臨床監(jiān)測(cè)直腸癌術(shù)后患者病情進(jìn)展和評(píng)估治療效果的參考性指標(biāo)。

目前直腸癌術(shù)后通常給予FOLFOX4方案化療，該方案中奧沙利鉑能在機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生水化衍生物，促使NDA鏈內(nèi)與鏈間交聯(lián)形成，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成；亞葉酸鈣能增強(qiáng)5-氟尿嘧啶的抗腫瘤作用；5-氟尿嘧啶是胸苷酸合成酶抑制劑，能通過(guò)抑制胸腺嘧啶合成而阻斷DNA復(fù)制[9]。但該方案不能改善患者免疫功能，且存在不良反應(yīng)，導(dǎo)致患者治療依從性降低，因此如何提高直腸癌術(shù)后患者免疫功能、提高治療有效率等一直是臨床探討的問(wèn)題。

祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為直腸癌屬于“腸溜”“腸蕈”“腸積”等范疇，《證治匯補(bǔ)》曾載：“積之始生，因起居不時(shí)，憂(yōu)患過(guò)度，飲食失節(jié)，脾胃虧損，邪正相搏，結(jié)于腹中，或因內(nèi)傷外感氣郁誤補(bǔ)而致?！爆F(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為，本病多由于情志不暢、飲食不節(jié)、感受外邪、起居不慎等諸多因素造成脾胃受損，不能正常輸布水谷精微，致使?jié)駶醿?nèi)生，又因素體虛虧、五臟衰弱、正氣不足，導(dǎo)致邪毒壅塞于腸道，日久腫塊滋生，引發(fā)諸癥[10-11]。本病本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)錯(cuò)雜，其病變部位在腸，累及肝、脾、胃、腎等多個(gè)臟器，病機(jī)關(guān)鍵是正氣虛損和邪毒內(nèi)積，故在臨床治療應(yīng)以扶正祛邪為重點(diǎn)，扶正即滋養(yǎng)肝腎、健脾和胃、回陽(yáng)固脫、益氣補(bǔ)血，祛邪即清熱解毒、活血行氣、散結(jié)軟堅(jiān)、攻下逐瘀[12]。本研究所用復(fù)方斑蝥注射液是由斑蝥、黃芪、人參、刺五加等制成的中藥注射液，其中斑蝥善于攻毒蝕瘡、逐瘀散結(jié)；黃芪功在益氣固表、利水消腫、斂汗固脫、托瘡生??；人參健脾益肺、補(bǔ)氣固脫、養(yǎng)血生津；刺五加益氣安神、補(bǔ)腎強(qiáng)腰、活血通絡(luò)；諸藥合用，共奏益氣養(yǎng)陰、清熱解毒、消瘀散結(jié)之功效[13]?，F(xiàn)代藥理研究表明，復(fù)方斑蝥注射液中含有去甲斑蝥素、黃芪多糖、黃芪皂苷、人參皂苷和刺五加多糖等多種活性成分，其能對(duì)腫瘤細(xì)胞的RNA和DNA的生物合成過(guò)程起干擾作用，或是直接殺傷腫瘤細(xì)胞，具有較好抗腫瘤作用；能阻礙腫瘤血管新生；抑制腫瘤基因表達(dá)，同時(shí)誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡；對(duì)骨髓有保護(hù)作用，可以逆轉(zhuǎn)機(jī)體對(duì)多種藥物的耐藥性；能通過(guò)增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞以及淋巴因子激活性殺傷細(xì)胞活性、提高機(jī)體細(xì)胞免疫和體液免疫功能而發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫作用[14-15]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組臨床治療總有效率顯著高于對(duì)照組，研究組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和NK細(xì)胞水平均顯著高于對(duì)照組，CD8+和血清TGF-β1和CRP水平均顯著低于對(duì)照組。提示復(fù)方斑蝥注射液聯(lián)合FOLFOX4方案化療能明顯提高直腸癌術(shù)后患者臨床治療總有效率，改善其免疫功能，降低血清TGF-β1和CRP水平，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移。