氟伐他汀致橫紋肌溶解癥1例及文獻復習

劉洋 高登峰

他汀類藥物是膽固醇合成限速酶β-羥-β-甲基戊二酰輔酶A（HMG-COA）還原酶抑制劑，具有調脂、抗炎、抗氧化、穩(wěn)定易損斑塊、改善血管內皮功能、抑制血栓形成等多種作用。隨著他汀類藥物在臨床的廣泛應用，其安全性日益受到關注，尤其是他汀相關性肌病，最嚴重的為橫紋肌溶解癥（Rhabdomyolysis，RM）。各種他汀均有引發(fā)肌病的報道，氟伐他汀在既往文獻報道中屬于耐受性較好的一類他汀藥物，其相關性肌病更為罕見。臨床遇到氟伐他汀致RM 1例，通過文獻復習回顧他汀相關性肌病的流行病學特征、發(fā)病機制及防治，在此進行報道及綜述

1 病例資料

患者武XX，女性，79歲，因“發(fā)作性心前區(qū)不適2月余，加重3小時”于2018年4月11日入住我院心內科。心前區(qū)不適性質難以描述，發(fā)作與活動無明顯相關，持續(xù)10余分鐘可緩解，此次因發(fā)作時間較前延長急診就診。入院時心肺查體無特殊，四肢活動可，雙下肢無水腫。入院后查肝腎功、心肌酶、尿常規(guī)等無異常?？紤]診斷“冠心病、不穩(wěn)定性心絞痛”，建議行冠脈CT或冠脈造影檢查明確冠脈情況，患者及家屬拒絕，遂予藥物保守治療后癥狀好轉出院，出院后規(guī)律服用“阿司匹林腸溶片（100 mg，每晚1次）、硫酸氫氯吡格雷片（75 mg，每天1次）、氟伐他汀鈉緩釋片（80 mg，每晚1次）、富馬酸比索洛爾（5 mg，每天1次）、單硝酸異山梨酯片（20 mg，每天2次）、泮托拉唑鈉腸溶片（40 mg，每天1次）”治療。1個月后患者于門診復查肝腎功無異常，繼續(xù)服用上述藥物治療。2018年6月16日患者因感下肢無力再次入院治療，入院查后肌酶顯著升高：肌酸激酶（CK）50 774 U/L、肌酸激酶同工酶MB（CK-MB）719 U/L、乳酸脫氫酶（LDH）2 503 U/L。患者無胸痛、胸悶癥狀，查肌鈣蛋白I無異常，且心電圖較前無ST-T改變，考慮非心源性原因致肌酶升高。患者自訴下肢無力，按壓其腓腸肌感肌痛，結合既往服用氟伐他汀鈉緩釋片病史，考慮為他汀類藥物所致橫紋肌溶解癥。遂立即停用氟伐他汀鈉緩釋片，在予以補液治療的同時囑患者多飲水。病程中患者曾出現深色尿，持續(xù)約3天后轉為淡黃色。住院期間多次監(jiān)測肝腎功及肌酶變化，CK、CK-MB數值逐漸下降，肌酐（CREA）值均正常且較既往數值無升高。該患者CK最高值為50 774 U/L，為正常上限（ULN）的254倍，為臨床罕見病例。后患者癥狀好轉出院，未再服用他汀類藥物，門診復查肌酶降至正常（患者肝腎功、心肌酶及尿潛血化驗值詳見表1）。

2 討論

2.1 他汀相關性肌病及橫紋肌溶解癥

他汀相關性肌病根據癥狀及嚴重程度可表現為肌痛（肌痛或肌無力，不伴CK升高）、肌炎（有肌肉癥狀且CK升高）及橫紋肌溶解癥（RM），其中RM最為嚴重[1]。RM為橫紋肌損傷后大量CK、肌紅蛋白（Mb）及LDH釋放入血液循環(huán)，進而引起生化紊亂及臟器功能損害的一組臨床綜合征[2]。RM病因可分為物理因素和非物理因素：前者包括劇烈運動、擠壓綜合征、電除顫等；后者包括藥物、毒物、感染及代謝紊亂等[3]。其中藥物源性損傷為主要病因，約60％的RM與藥物相互作用有關[4]。

RM的診斷依據為：（1）有引起RM的病史，臨床表現為肌痛、肌無力；（2）血清CK升高超過正常值上限10倍；（3）肌紅蛋白血癥或肌紅蛋白尿；（4）肌電圖（肌源性損害）、肌肉活檢（非特異性炎癥）檢查。符合（1）（2）條即可確定診斷，（3）有助于確定診斷，（4）有助于鑒別診斷。肌痛、乏力和深色尿為RM典型的三聯征，但臨床中出現典型三聯征的患者不足10％[5]。本病例中，該患者存在肌痛、乏力、深色尿典型三聯征表現，CK值遠高于正常值上限10倍，同時尿常規(guī)顯示尿隱血2+，而鏡檢未見紅細胞增多，提示深色尿為肌紅蛋白尿而非血尿，符合（1）（2）（3）條診斷標準，故RM診斷明確。CK廣泛存在于心肌、骨骼肌及腦中，可通過檢測CK-MB來判斷CK來源。當1％＜CK-MB/CK＜3％時，提示CK升高來源于骨骼肌損傷。該病例中CK-MB/CK=1.42％，提示升高的CK來源于骨骼肌損傷，進一步幫助明確診斷。

RM的高危因素包括：（1）消瘦、高齡、女性；（2）合并室上性快速心律失常、甲狀腺功能減低、糖尿病、慢性肝腎功能不全等系統(tǒng)性疾??；（3）特殊人群，如既往降脂治療有肌病或肌病家族史、服用多種降壓藥物、擴張性心肌病、膽汁淤積和活動性肝病等；（4）特殊狀態(tài)，如圍術期、應激創(chuàng)傷、嚴重感染等；（5）聯用影響肝細胞色素P450（CYP）酶系代謝的藥物；（6）大劑量長期使用他汀類藥物或與其他降脂藥物聯用。該病例中患者為高齡女性，體型偏瘦（BMI為18.7，接近正常下限18.5），服用他汀劑量較大（氟伐他汀鈉緩釋片 80 mg，每晚1次），均為致RM的高危因素。

表1 肝腎功、心肌酶及尿潛血的變化

2.2 他汀相關性肌病的流行病學特征

他汀類藥物與藥源性肌病密切相關，以60歲以上的人群為高發(fā)群體[6]，與服用他類藥物受益人群特征相符。目前臨床試驗報道他汀相關性肌病發(fā)病率很低，但由于臨床試驗通常會將具有肌病易患因素的人群排除在入選人員之外，且試驗用藥觀察時間較短，因此實際人群中他汀類藥物相關性肌病的發(fā)生率有可能高于目前已知的發(fā)生率。Fernandez等人的臨床觀察顯示，他汀類藥物導致肌肉毒性的實際發(fā)生率約為9％～20％[7]。有系統(tǒng)性回顧分析顯示，他汀類藥物導致不嚴重的肌痛較常見，發(fā)生率約為5％～10％，比較嚴重的肌病發(fā)生率約為0.1％，潛在致命性肌溶解發(fā)生率約為0.01％[8]。各種他汀均可能引起相關性肌病，PRIMO研究顯示，辛伐他汀發(fā)生率最高，為18.2％，阿托伐他汀為14.9％，普伐他汀為10.9％，氟伐他汀最低，為5.1％[9]。

他汀相關性肌病可能發(fā)生在服藥過程中的任何時間。有研究指出[10]，服藥1個月內發(fā)生橫紋肌損害的患者占70％，因此服藥的第1個月是觀察藥物不良反應的重點監(jiān)護期。該研究亦提示他汀藥物導致橫紋肌損害與每天服用劑量具有一定正相關?；仡櫾摶颊卟∈罚颊叱鲈?個月到門診復查時若完善心肌酶檢測，有可能更早的發(fā)現他汀肌肉毒性。

2.3 他汀相關性肌病的發(fā)病機制

他汀相關性肌病的確切發(fā)病機制目前尚不清楚，可能與以下因素有關：

2.3.1 膽固醇缺乏 他汀類藥物能夠抑制內源性膽固醇合成，而膽固醇是細胞膜的基本組成成分，在維持細胞膜穩(wěn)定性、跨膜信息傳遞等方面具有重要作用。骨骼肌細胞主要依賴于內源性膽固醇合成，膽固醇含量降低時易導致其損傷。

2.3.2 輔酶Q10缺乏 人體內輔酶Q10大約50％源于內部合成，他汀類藥物能夠通過阻斷甲羥戊酸的生成進而引起輔酶Q10合成減少。另外，他汀類藥物還可以通過下調低密度脂蛋白影響輔酶Q10的轉運與攝取[11]。輔酶Q10的生成、轉運及攝取障礙使得線粒體功能紊亂，能量合成異常進而導致細胞死亡，造成骨骼肌損傷。

2.3.3 細胞內鈣超載 他汀類藥物可促使肌漿網及線粒體內的鈣離子釋放進入胞漿，同時細胞膜通透性增加促使細胞外鈣離子大量內流，從而引起細胞內鈣超載，誘導骨骼肌細胞凋亡。

2.3.4 硒蛋白減少 硒蛋白是肌肉組織的正常成分，對肌肉組織的形成與再生有重要作用。他汀類藥物有可能通過抑制異戊烯焦磷酸的合成而導致硒蛋白質N生成減少，從而誘發(fā)肌病[12]。

2.3.5 遺傳因素 遺傳因素引起他汀相關性肌病主要與相關基因降低肝臟攝取率及增加他汀類藥物血漿濃度有關。研究表明，SLCO1B1基因與ABCB1基因上某特定熱點突變與他汀相關性肌病存在關聯[13]。

2.4 他汀相關性肌病的防治

除普伐他汀經腎臟代謝外，目前臨床常用他汀類藥物均經過CYP酶系代謝[14]。因此，能抑制CYP酶系代謝的藥物均可干擾他汀類藥物代謝，增加他汀相關肌病風險。臨床實踐中與他汀類藥物聯合應用時應注意合理用藥。同時，使用他汀類藥物時應從小劑量開始，用藥一段時間確定無不良反應時方可根據需要酌情加量使用。對于服用他汀類藥物所致CK升高，可參照2016ESC/EAS血脂異常管理指南[15]進行處理：

CK＜4×ULN時：如無肌肉癥狀，繼續(xù)服用他汀；如有癥狀，定期監(jiān)測癥狀和CK；如癥狀持續(xù)存在，停用他汀，6周后重新評估癥狀；可考慮同一種或另一種他汀重新治療，亦可考慮小劑量他汀、隔天1次或每周1次或2次的劑量方案或聯合治療。

CK≥4×ULN時：如CK＞10×ULN，停止治療，檢測腎功能，每2周監(jiān)測CK；如CK＜10×ULN，若無癥狀，繼續(xù)降脂治療，監(jiān)測CK；如CK＜10×ULN，若有癥狀，停止他汀并監(jiān)測CK到正常，再用小劑量他汀類治療。

RM為肌病的最嚴重類型，其治療的關鍵為早期發(fā)現和綜合治療。監(jiān)測服用他汀藥物患者的尿色、血生化指標及心肌酶變化有利于RM的早期發(fā)現。有文獻報道，尿中肌紅蛋白升高引起尿色改變對RM即將并發(fā)腎臟損害有一定的預測價值[16]。超聲檢查可以簡便快捷無創(chuàng)的早期對RM進行診斷，提示受累的組織損傷范圍及程度[17]。橫紋肌溶解癥最主要、最嚴重的并發(fā)癥是急性腎損傷[18]。臨床中約15％～40％的RM患者會出現急性腎功能衰竭（ARF）[19]，病死率高達20％。因此，RM一經確診，應立即停用他汀類藥物，在心肺功能允許的情況下充分補液水化治療，并注意維持水、電解質平衡及能量供應。必要時靜脈滴注碳酸氫鈉以糾正酸中毒、堿化尿液及減少肌紅蛋白的腎小管栓塞性損害。有報道稱輔酶Q10能夠對抗他汀類的肌毒性，但亦有研究表明以輔酶Q10治療他汀所致肌病并無顯著臨床意義[20]。因此，輔酶Q10在RM治療中的臨床治療價值還有待進一步觀察。對于并發(fā)ARF的患者，早期及時血液透析治療可避免腎功能進一步衰竭。該病例中，患者CK雖處于罕見高值，但所幸就診及時，且心肺功能良好、能夠耐受充分補液水化治療，治療過程中并未出現腎衰竭情況，治療效果較為滿意。

綜上，應從小劑量開始使用他汀類藥物，且避免與能干擾其代謝的藥物聯用。同時，在他汀用藥過程中，應定期監(jiān)測患者肌肉癥狀、尿色及心肌酶的變化，及時識別肌病并給予正確處理。由此，方能提高他汀類藥物的用藥安全性，使其能更好的為臨床服務。此外，對于高危人群亦可考慮使用中醫(yī)藥來達到降脂的目的[21]。