中國鼻咽癌患者時辰化療聯(lián)合放療療效及安全性的meta分析△

彭小東 宋來 張艦 李海英

鼻咽癌是一種較為常見的頭頸部惡性腫瘤，近年的流行病學研究數(shù)據顯示我國的鼻咽癌發(fā)病率居高不下，廣東地區(qū)尤其高發(fā)[1]?；阢K類藥物的化療聯(lián)合放療是現(xiàn)階段治療鼻咽癌的常用手段[2-4]。不過由于鼻咽癌病灶隱匿，患者出現(xiàn)臨床癥狀時多已處于中晚期，所以治療效果不甚理想[5-6]。大量臨床研究也顯示毒副反應常常伴隨化療的進行而發(fā)生，尤其是化療導致的骨髓抑制[7-8]。同時化療也可能導致腹瀉、黏膜炎，甚至重要臟器功能受損等多種嚴重毒副反應，從而使得患者無法如期順利完成化療。即便給予多種減輕不良反應的輔助及支持治療，這些毒副反應仍然可能影響腫瘤整體治療效果及患者的預后[9-11]。因此，如何進一步改良化療方法使患者更大程度獲益成為鼻咽癌治療的研究熱點。

眾所周知，生物節(jié)律廣泛存在于生物體內。許多實驗[12-14]已經證明這些節(jié)律對細胞分裂、代謝、內分泌等方面均有影響。另一方面，惡性腫瘤中的細胞節(jié)律較正常細胞節(jié)律有了明顯改變[15]，而生物節(jié)律紊亂則可以誘發(fā)包括腫瘤在內的多種疾病[16-18]。新近的臨床觀察研究也顯示，生物節(jié)律紊亂的腫瘤患者生存率較生物節(jié)律正常的腫瘤患者有所降低。生物節(jié)律紊亂對腫瘤發(fā)病以及腫瘤患者生存率可能有直接的影響[19]。在腫瘤化療方面，許多研究已經明確指出人體節(jié)律對某些化療藥物的藥代動力學有明顯的影響[20-21]。時辰化療(chronic-chemotherapy)正是根據人體腫瘤組織、正常組織及藥物代謝的生物節(jié)律差異，選擇化療藥物對腫瘤組織殺傷力最強，對正常組織毒性最低的時間段，借助多通道編程輸液泵嚴格掌握藥物峰濃度時間而進行的精準化療[22]。近年來，時辰化療作為腫瘤綜合治療的一部分，已在國外應用于臨床，且在多種腫瘤中顯示出良好的治療效果[23-25]。時辰化療也在我國鼻咽癌患者綜合治療中得到一定的使用，但其有效性及安全性尚待評價。基于此，本研究通過檢索中國鼻咽癌患者時辰化療相關的隨機對照試驗(randomized controlled trials，RCTs)，對入選的文獻進行質量評價并提取相關指標進行meta分析，以期為闡明時辰化療在中國鼻咽癌患者臨床的有效性及安全性提供依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源 計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國知網、維普數(shù)據庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據庫、萬方數(shù)據庫等數(shù)據庫。所有檢索均以“主題詞+關鍵詞”的方式進行，檢索式根據具體數(shù)據庫進行適當調整。語種限定為中英文，時限均從建庫至2017年8月。中文檢索詞為：“鼻咽癌”“鼻咽部惡性腫瘤”“鼻咽部腫瘤”“時辰化療”“節(jié)律性化療”“時辰化療聯(lián)合放療”。英文檢索詞為：“nasopharynx cancer”“nasopharyngeal cancer”“nasopharyngeal carcinoma”“nasopharyngeal cancer”“NPC”“chrono-chemotherapy”“chronotherapy”“chronochemotherapy”。計算機檢索的同時，通過追蹤參考文獻以擴大檢索范圍避免漏檢。

1.2 文獻納入和排除標準 納入標準：①公開發(fā)表的時辰化療聯(lián)合放療的臨床研究文獻；②文獻研究設置中包含平行的對照組；③文獻中所涉及的試驗具有前瞻性，即不是對已進行過試驗的再次研究分析；④受試對象為中國的鼻咽癌人群，而非其他人群或者動物實驗；⑤文獻中提供原始數(shù)據。結局指標：近期有效率，根據實體瘤療效評價標準分為完全緩解(complete remission, CR) 、部分緩解(partial remission, PR) 、病情穩(wěn)定(stable disease, SD) 、病情進展(progressive disease, PD) ，近期有效率= (CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)；不良反應，按照WHO抗腫瘤藥物急性與亞急性毒副反應評價分級標準進行判定，納入分析惡心、嘔吐、白細胞減少、血小板減少、肝毒性等重度不良反應(Ⅲ～Ⅳ級毒副反應)的發(fā)生情況。

排除標準：①試驗中無對照組；②受試對象為其他人群或動物試驗；③非時辰治療聯(lián)合放療試驗或非臨床試驗；④無法提供具體數(shù)據的試驗；⑤綜述或重復發(fā)表文獻。

1.3 質量評價及觀察指標 依據Lichtenstein等[26]的病例對照研究評價指南進行研究質量評價，本研究的觀察指標為反應率及不良反應率。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用RevMan 5.3軟件對資料進行合并及異質性檢驗。檢驗統(tǒng)計量為P值，當P>0.05時研究間異質性無統(tǒng)計學意義；P<0.05時研究間異質性有統(tǒng)計學意義。當數(shù)據間異質性無統(tǒng)計學意義時使用固定效應模型(fixed effect model)，否則采用隨機效應模型(random effects model)計算合并效應量。各效應量數(shù)據均以95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)表示。

2 結果

2.1 文獻檢索情況 檢索相關數(shù)據庫，經瀏覽論文題目、摘要及下載全文閱讀等過程后，依據評判標準排除不符合要求的文獻，最后納入13篇RCTs[27-39]。具體檢索流程及文獻偏倚特征見圖1。

2.2 meta分析結果

2.2.1 近期療效 共13篇文獻[27-39]給出了近期療效數(shù)據。本次研究共納入實驗組415例患者，對照組404例患者。各研究之間未見統(tǒng)計學異質性(P=0.28，I2=17%)。分析結果表明：與對照組相比，時辰化療聯(lián)合放療能夠明顯改善治療效果，差異有統(tǒng)計學意義(OR=3.05，95%CI:2.07～4.48，P<0.000 01，圖2)。

2.2.2 重度白細胞減少 白細胞減少這一不良反應共有9篇文獻[27-28，30-31，34，36-39]報道。本次研究共納入實驗組286例患者，對照組275例患者。各研究之間未見統(tǒng)計學異質性(P=0.97，I2=0%)。分析結果表明：與對照組相比，時辰化療聯(lián)合放療能明顯降低重度白細胞減少這一常見毒副反應，差異有統(tǒng)計學意義(OR=0.42，95%CI:0.25～0.70，P=0.000 9，圖3A)。

圖1. 文獻檢索情況及納入研究質量評價

圖2. 鼻咽癌患者時辰化療聯(lián)合放療有效率meta分析結果

2.2.3 重度口腔黏膜炎 口腔黏膜炎這一毒副反應共有10篇文獻[27，29-32，34，36-39]報道。本次研究納入實驗組337例患者，對照組324例患者。各研究之間不存在統(tǒng)計學異質性(P=0.86，I2=0%)。meta分析表明：與對照組相比，時辰化療聯(lián)合放療能明顯降低化療聯(lián)合放療所致重度口腔黏膜炎，差異有統(tǒng)計學意義(OR=0.21，95%CI:0.12～0.37，P<0.000 01，圖3B)。

2.2.4 重度惡心、嘔吐 惡心、嘔吐這一不良反應共有9篇文獻[27,29-31,34-37,39]報道。本次研究共納入實驗組292例患者，對照組275例患者。各研究之間不存在統(tǒng)計學異質性(P=0.94，I2=0%)。分析結果表明：與對照組相比，時辰化療聯(lián)合放療能明顯降低重度惡心、嘔吐的發(fā)生率，差異有統(tǒng)計學意義(OR=0.27，95%CI: 0.13～0.56，P=0.000 5，圖3C)。

2.2.5 重度腹瀉 腹瀉這一不良反應共有8篇文獻[27,29-31,34,36-37,39]報道。本次研究共納入實驗組249例患者，對照組238例患者。各研究之間不存在統(tǒng)計學異質性(P=0.37，I2=8%)。分析結果表明：與對照組相比，時辰化療聯(lián)合放療能在一定程度上降低重度腹瀉的發(fā)生率，差異有統(tǒng)計學意義(OR=0.33，95%CI:0.12～0.88，P=0.03，圖4A)。

2.2.6 重度血小板減少及重度血紅蛋白減少 血小板減少這一不良反應共有8篇文獻[27-28,30-31,37-39]報道。本次研究共納入實驗組228例患者，對照組219例患者。各研究之間不存在統(tǒng)計學異質性(P=0.87，I2=0%)。分析結果表明：與對照組相比，時辰化療聯(lián)合放療對重度血小板減少的發(fā)生率沒有明顯影響，差異無統(tǒng)計學意義(OR=0.46，95%CI:0.11～1.92，P=0.29，圖4B)。血紅蛋白減少這一不良反應共有8篇文獻[27-28,30-31,37-39]報道。本次研究共納入實驗組263例患者，對照組252例患者。各研究之間不存在統(tǒng)計學異質性(P=0.75，I2=0%)。分析結果表明：與對照組相比，時辰化療聯(lián)合放療對重度血紅蛋白減少的發(fā)生率沒有明顯影響，差異無統(tǒng)計學意義(OR=0.42，95%CI: 0.14～1.23，P=0.11，圖4C)。

圖3. 重度毒副反應：白細胞減少(A)，口腔黏膜炎(B)，惡心、嘔吐(C)發(fā)生率的meta分析結果

3 討論

本研究對13篇發(fā)表的中國鼻咽癌患者時辰化療聯(lián)合放療臨床研究文獻進行了meta分析。從結果來看，相較于常規(guī)化療聯(lián)合放療，時辰化療聯(lián)合放療能夠有效提高中國鼻咽癌患者的近期療效，同時明顯減少化療相關的嚴重毒副作用如重度白細胞減少，重度口腔黏膜炎，重度惡心、嘔吐，重度腹瀉的發(fā)生率，不過對重度血小板減少及血紅蛋白減少的發(fā)生率沒有明顯影響。本次meta分析的結果與國外其他腫瘤患者時辰化療的結論類似，顯示了時辰化療在鼻咽癌人群治療中有高效、低毒的普遍適用性[23-25]。

同時，本次研究也有不足之處，可能存在以下局限性：①各研究雖然均使用基于鉑類藥物的化療方案，但具體藥物搭配并不完全一致，同時相同方案的用藥量及給藥時間也并不完全相同；②許多納入研究僅僅提及隨機分組，未具體說明隨機方法，使本次研究有出現(xiàn)偏倚的可能；③本研究檢索語種為中文及英文，可能發(fā)生語種偏倚影響結果；④本研究納入的都是已經公開發(fā)表的文獻，缺少尚未發(fā)表的文獻資料，可能對結果有影響。

綜上所述，本研究通過對鼻咽癌時辰化療聯(lián)合放療的臨床研究進行meta分析，發(fā)現(xiàn)時辰化療聯(lián)合放療能有效提高國內鼻咽癌患者的近期治療效果，同時還能減輕多種化療所致的重度毒副反應，從而提高了患者的生活質量。雖然本文納入13組已發(fā)表研究，但可能由于對考察對象的限制，導致納入文獻質量相對有限，總體樣本量仍相對偏小，尚需在以后的meta分析中加入可靠度更高的研究；同時在臨床實踐中進一步擴大研究對象樣本數(shù)量，增加論證的可靠度。另外，本次納入文獻的治療手段均為時辰化療聯(lián)合常規(guī)放療，未能進一步考察時辰放療對于鼻咽癌的治療作用。目前國外已有多個研究[40-44]顯示，在不同時間段進行的放療對多種腫瘤顯出了諸多值得關注的治療效果和毒副反應。對于鼻咽癌而言，時辰放療聯(lián)合時辰化療也許是值得進一步深入研究的治療手段。

圖4. 重度毒副反應：腹瀉(A)、血小板減少(B)、血紅蛋白減少(C)發(fā)生率的meta分析結果