健腦止抽顆粒聯(lián)合硫必利治療兒童抽動(dòng)穢語綜合征的效果

楊圣海 王立文 王珺 徐翠娟 宛付芹 郭健

[摘要] 目的 觀察健腦止抽顆粒聯(lián)合硫必利治療兒童抽動(dòng)-穢語綜合征（TS）的臨床效果。 方法 收集2015年3～11月在首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院門診診治的TS患兒，按區(qū)組化隨機(jī)分為對(duì)照組與治療組，每組各30例。對(duì)照組患兒單獨(dú)采用硫必利治療，治療組患兒采用硫必利和健腦止抽顆粒聯(lián)合治療，均治療12周。記錄兩組患兒硫必利每日服用劑量，比較兩組患兒治療前后耶魯綜合抽動(dòng)嚴(yán)重程度量表（YGTSS）評(píng)分和治療有效率。 結(jié)果 治療組患兒硫必利每日服用劑量低于對(duì)照組患兒（P < 0.05）。兩組患兒治療4、8、12周后的YGTSS評(píng)分均低于同組內(nèi)治療前YGTSS評(píng)分（P < 0.05），且治療組治療后YGTSS評(píng)分均低于同期對(duì)照組（P < 0.05）。兩組患兒治療有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 與單純采用硫必利治療相比，健腦止抽顆粒聯(lián)合硫必利沒有明顯提高TS患兒的治療有效率，但能減少硫必利每日服用劑量，明顯降低YGTSS評(píng)分。

[關(guān)鍵詞] 兒童抽動(dòng)-穢語綜合征；健腦止抽顆粒；硫必利

[中圖分類號(hào)] R749.94 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）06（b）-0065-04

[Abstract] Objective To observe the clinical efficacy of combination therapy with Jiannao Zhichou Granules and Tiapride in children with Tourette syndrome （TS）. Methods Children with TS diagnosed in outpatient of Children′s Hospital affiliated to Children′s Hospital， Capital Institute of Pediatrics were collected from March to November in 2015， which were randomly divided into treatment group and control group， with 30 cases in each group. The control group was treated with monotherapy of Tiapride， and the treatment group was treated with combination therapy with Jiannao Zhichou Granules and Tiapride. They were treated for 12 weeks. The daily dosage of Tiapride in the two groups were recorded， the Yale global tic severity scale （YGTSS） before and after treatment and the treatment efficiency in the two groups were compared. Results The daily dosage of Tiapride in the treatment group was lower than that in the control group （P < 0.05）. The YGTSS scores at 4， 8 and 12 weeks after treatment in both groups were lower than that before treatment in the same group （P < 0.05）， besides after treatment， the YGTSS scores in the treatment group at 4， 8 and 12 weeks after treatment were lower than those in the control group at the same time （P < 0.05）. There was no statistically significant difference between the two groups in treatment efficiency （P > 0.05）. Conclusion Combination therapy with Jiannao Zhichou Granules and Tiapride cannot significantly improve the treatment efficiency， while it can reduce the daily dosage of Tiapride and the YGTSS score clearly， compared with monotherapy of Tiapride.

[Key words] Tourette syndrome； Jiannao Zhichou Granule； Tiapride

抽動(dòng)-穢語綜合征（tourette syndrome，TS）是一種以兒童多見、抽動(dòng)障礙為主要表現(xiàn)的慢性神經(jīng)精神障礙性疾病，抽動(dòng)障礙主要表現(xiàn)為不自主的突發(fā)、重復(fù)、快速、非節(jié)律性、呆板的單一或多組肌肉的運(yùn)動(dòng)型抽動(dòng)和/或發(fā)聲型抽動(dòng)[1-2]。TS的發(fā)病與遺傳、免疫及環(huán)境和神經(jīng)遞質(zhì)失衡等多種因素有關(guān)[3-4]，具體機(jī)制尚不明確。目前西醫(yī)主要通過藥物治療控制臨床癥狀，主要以多巴胺受體阻滯劑、中樞神經(jīng)抑制劑及抗精神病、抗癲癇藥物為主；雖有一定的臨床療效，但常常伴有一定副作用，如帕金森癥狀、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、睡眠增多、代謝紊亂等，并且停藥后易復(fù)發(fā)。近年來，臨床采用中醫(yī)藥治療TS的報(bào)道逐漸增多，顯示了其獨(dú)特的優(yōu)勢[5-7]。本研究采用中成藥健腦止抽顆粒結(jié)合西藥硫必利治療TS，以期減少西藥硫必利的使用劑量，提高臨床效果，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2015年3～11月在首都兒科研究所門診診斷的60例TS患兒，按區(qū)組化隨機(jī)分為兩組，每組各30例。最終，對(duì)照組有4例患兒失訪，共26例患兒完成研究；治療組有3例患兒失訪，共27例患兒完成研究，兩組兒童性別、年齡、病程等基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

TS的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合2000年美國第4版《精神疾病診斷統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》修訂本（DSM-Ⅳ-TR）[8]，具體標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)病年齡≤18歲，發(fā)病時(shí)主要表現(xiàn)為在不同時(shí)間出現(xiàn)多種動(dòng)動(dòng)型抽動(dòng)和一種或多種發(fā)聲型抽動(dòng)，抽動(dòng)多呈突然、快速發(fā)作，且容易反復(fù)，無節(jié)律性，動(dòng)作和發(fā)聲呆板；抽動(dòng)可每天發(fā)作，無明確次數(shù)，病情持續(xù)或間斷發(fā)作時(shí)間達(dá)1年以上，其中發(fā)作緩解時(shí)間不超過3個(gè)月；由于疾病發(fā)作而嚴(yán)重影響日常生活和社交。

TS的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]：參考《實(shí)用中醫(yī)兒科學(xué)》中本病辨證，屬腎陰虧損，肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)型。主要表現(xiàn)為眨眼、喉中發(fā)聲、扭脖甩手、肢體抖、性情急躁、夜寐不安，脈弦細(xì)數(shù)，舌紅苔少。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合TS診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡為2～18歲；③患兒依從性好，可遵醫(yī)囑按時(shí)按量服用藥物，且在本研究治療2周前未服用其他藥物或方法治療者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并有其他如心腦血管、肝腎功能及造血系統(tǒng)疾病者；②除外風(fēng)濕性舞蹈癥、癲癇等繼發(fā)性抽動(dòng)兒童；③依從性差，不能按時(shí)服用藥物。

1.5 治療方案

對(duì)照組：單獨(dú)服用鹽酸硫必利片（江蘇恩華藥業(yè)生產(chǎn)，規(guī)格：100 mg/片）治療，每次50～100 mg，每日口服2次，可根據(jù)兒童病情加大藥物劑量，但每日不得超過600 mg。

治療組：服用鹽酸硫必利片和健腦止抽顆粒（院內(nèi)制劑，規(guī)格：8 g/袋）聯(lián)合治療，鹽酸硫必利片服用方法同治療組，健腦止抽顆粒服用方法2袋/次，每日2次。

兩組均治療12周，治療期間，囑孩子家長做好家庭護(hù)理：①合理安排作息時(shí)間；②盡量少看電視及使用電腦等電子產(chǎn)品；③多鼓勵(lì)、引導(dǎo)，少訓(xùn)斥；④用藥期間盡量避免患兒感冒；⑤少食辛辣刺激食物。

1.6 觀察指標(biāo)

記錄兩組患兒硫必利每日服用劑量，評(píng)價(jià)兩組患兒抽動(dòng)的嚴(yán)重程度及臨床療效。

兒童抽動(dòng)的嚴(yán)重程度采用耶魯綜合抽動(dòng)嚴(yán)重程度量表（YGTSS）[10]評(píng)分進(jìn)行評(píng)定。YGTSS是在抽動(dòng)頻率、次數(shù)、復(fù)雜程度、干擾程度和強(qiáng)度這5個(gè)方面上進(jìn)行評(píng)定計(jì)分，依據(jù)兒童運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)和/或發(fā)聲抽動(dòng)嚴(yán)重程度分別計(jì)0、1、2、3、4、5分，計(jì)算運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)分?jǐn)?shù)和發(fā)聲抽動(dòng)分?jǐn)?shù)，兩者相加所得總分，反應(yīng)運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)和發(fā)聲抽動(dòng)的嚴(yán)重程度。

臨床療效評(píng)定以YGTSS評(píng)分癥狀減分率進(jìn)行評(píng)定，分為顯效、好轉(zhuǎn)、無效3項(xiàng)。在治療前和治療12周末，采用YGTSS來進(jìn)行療效判定，以治療前后量表評(píng)分的減分率作為療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。YGTSS減分率=[（治療前評(píng)分-治療后評(píng)分）/治療前評(píng)分]×100%。減分率≥60%為顯效，減分率30%～<60%為有效，減分率<30%為無效。有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SAS 9.1統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；重復(fù)測量數(shù)據(jù)用重復(fù)測量方差分析；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒臨床療效比較

治療12周后，對(duì)照組總有效率為76.9%，治療組總有效率為88.9%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表2。

2.2 兩組患兒治療前后YGTSS評(píng)分比較

兩組患兒治療前YGTSS評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。兩組患兒治療4、8、12周后的YGTSS評(píng)分均低于同組內(nèi)治療前YGTSS評(píng)分（P < 0.05），且治療后治療組YGTSS評(píng)分均低于同期對(duì)照組（P < 0.05）。見表3。

2.3 兩組患兒硫必利服用劑量比較

對(duì)照組患兒和治療組患兒硫必利每日服用劑量分別為（3.79±0.79）mg/kg和（2.80±0.58）mg/kg，治療組患兒硫必利每日服用劑量低于對(duì)照組患兒（P < 0.05）。

3討論

TS的發(fā)病率大約1%，男童的發(fā)病率明顯高于女童，男、女的比值約3～4∶1，典型發(fā)病年齡為4～6歲，主要表現(xiàn)為擠眉弄眼、搖頭聳肩、抓耳撓腮、四肢抖動(dòng)、蹦蹦跳跳、大喊大叫及喉中發(fā)出“吭吭”等異常聲音，可共患情緒障礙、品行障礙、自傷行為、注意力缺陷、抑郁等，嚴(yán)重者影響兒童的生活、學(xué)習(xí)及社交活動(dòng)[11-12]。研究發(fā)現(xiàn)TS的發(fā)病與遺傳、免疫及環(huán)境因素和神經(jīng)遞質(zhì)失衡等多種因素有關(guān)[13-15]。其中參與的神經(jīng)遞質(zhì)主要包括多巴胺、5-經(jīng)色胺和去甲腎上腺素等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，尤以多巴胺和TS的關(guān)系最為密切，腦內(nèi)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺含量增高，導(dǎo)致紋狀體多巴胺系統(tǒng)亢進(jìn)，造成不自主的抽動(dòng)。針對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)失衡的發(fā)病機(jī)制，目前西醫(yī)治療TS的藥物主要包括DA受體阻滯劑如氟哌啶醇、硫必利，其中硫必利是目前公認(rèn)的治療TS經(jīng)典一線藥物之一，其藥理作用主要是通過阻斷中腦邊緣系統(tǒng)中多巴胺神經(jīng)突觸后膜多巴胺2受體來發(fā)揮作用[16]；α2-腎上腺受體激動(dòng)劑主要用藥有可樂定，其刺激突觸前α2-腎上腺受體以降低中樞產(chǎn)生去甲腎上腺素，以抑制外周交感神經(jīng)對(duì)于合并多動(dòng)癥TS患兒具有良好的療效。但由于上述藥物使用后會(huì)產(chǎn)生不同程度的不良反應(yīng)，常見不良反應(yīng)有錐體外系癥狀、嗜睡、胃腸道不適、乏力等不適，停藥后易復(fù)發(fā)。

中醫(yī)認(rèn)為TS的發(fā)病多與體質(zhì)因素有關(guān)，先天稟賦不足、后天喂養(yǎng)失宜等為其患病基礎(chǔ)，多歸屬于“風(fēng)證、慢驚風(fēng)”范疇[17]。明代醫(yī)家王肯堂《證治準(zhǔn)繩·幼科·慢驚》中云：“其瘈疭癥狀，兩肩微聳，兩手垂下，時(shí)復(fù)動(dòng)搖不已，名為慢驚”，指出脾胃虛弱同時(shí)感受風(fēng)邪可致以聳肩甩手為主的肢體抽動(dòng)。清代張璐《張氏醫(yī)通·瘈疭》中云：“瘈者，筋脈拘急也，疭者，筋脈弛縱也，俗謂之搐”。柯琴在《傷寒論翼》中云：“六經(jīng)皆有痙病”，并指出“頭面動(dòng)搖、腳攣急、手足牽引、兩脅拘急”等癥皆屬于痙病。目前有學(xué)者提出“肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)、心神不寧”的TS病因?qū)W說，主張“緩肝理氣，調(diào)理心身”[18]；也有學(xué)者認(rèn)為“腎虛肝亢、風(fēng)痰內(nèi)擾”為本病的主要病因，提出了“滋腎平肝，熄風(fēng)化痰”的治療防范[19]。劉弼臣[20]認(rèn)為本病關(guān)乎五臟，源于肝，發(fā)于肺，系風(fēng)痰鼓動(dòng)、橫竄經(jīng)隧、陽亢有余、陰陽失衡所致。中醫(yī)古籍和現(xiàn)代中醫(yī)對(duì)TS的發(fā)病機(jī)理做了較多的闡述和論證，對(duì)臨床中醫(yī)治療TS 起到了重要的啟示和指導(dǎo)作用。

本研究采用硫必利和健腦止抽顆粒中西醫(yī)結(jié)合方法治療TS。西藥鹽酸硫必利目前是公認(rèn)的治療TS經(jīng)典一線藥物，療效肯定，但部分兒童容易出現(xiàn)嗜睡、胃腸道反應(yīng)、乏力等不良反應(yīng)。中藥健腦止抽顆粒主要由熟地黃、龍骨、醋龜甲、天麻、酒烏梢蛇、青礞石、炒僵蠶、伸筋草、清半夏、龍膽草組成，治則主要為滋陰補(bǔ)腎、平肝熄風(fēng)、化痰寧神。方中熟地滋腎補(bǔ)陰；龜板滋陰潛陽；龍骨、天麻平肝潛陽，熄風(fēng)此痙；鉤藤、龍膽草清熱平肝，熄風(fēng)定驚；諸藥合用共奏滋陰潛陽，熄風(fēng)止痙之功效。本研究結(jié)果顯示治療后治療組總有效率并沒有優(yōu)于對(duì)照組，可能原因如下：①入組病例數(shù)偏少；②中藥藥效發(fā)揮作用慢，研究采用的療程短；③研究中健腦健腦止抽顆粒采用固定劑量，體重偏大患兒如果增加服用劑量，療效可能更好。研究雖然未能證實(shí)治療組有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組，但發(fā)現(xiàn)治療組的有效率、YGTSS評(píng)分的減分均高于對(duì)照組，治療組兒童硫必利每日服用劑量明顯低于對(duì)照組兒童。在后期臨床研究中將增加入組兒童的例數(shù)，延長觀察療效的時(shí)間，進(jìn)一步觀察健腦止抽顆粒的療效，為臨床中西醫(yī)結(jié)合治療兒童TS提供依據(jù)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Hallett M. Tourette Syndrome：Update [J]. Brain Dev，2015， 37（7）：651-655.

[2] Muth CC. Tics and Tourette Syndrome [J]. JAMA，2017， 317（15）：1592.

[3] Dale RC. Tics and Tourette：a clinical，pathophysiological and etiological review [J]. Curr Opin Pediatr，2017，29（6）：665-673.

[4] 鄭萍.抽動(dòng)穢語綜合征相關(guān)基因研究進(jìn)展[J].國際兒科學(xué)雜志，2012（2）：155-158.

[5] Lee MH. A single case of Tourette′s syndrome treated with traditional Chinese medicine [J]. J Acupunct Meridian Stud， 2017，10（1）：55-61.

[6] 屈春媛.維爾康口服液結(jié)合硫必利治療兒童抽動(dòng)-穢語綜合征74例療效觀察[J].遼寧醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2016，37（1）：26-28.

[7] 李少春.自擬靜寧湯治療兒童抽動(dòng)-穢語綜合征臨床觀察[J].中國中醫(yī)急癥，2010，19（8）：1299.

[8] American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders [M]. 4th edition， text revision. Washington DC：American Psychiatric Association，2000.

[9] 江育仁，張奇文.實(shí)用中醫(yī)兒科學(xué)[M].上海：上海科學(xué)技術(shù)出版社，1996.

[10] Leckman JF，Riddle MA，Hardin MT，et al. The Yale global tic severity scale：initial testing of a clinician rated scale of tic severity [J]. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry，1989，28：566-573.

[11] Robertson MM，Eapen V，Singer HS，et al. Gilles de la Tourette syndrome [J]. Nat Rev Dis Primers，2017，2（3）：16 097.

[12] Robertson MM. A personal 35 year perspective on Gilles de la Tourette syndrome：prevalence，phenomenology，comorbidities，and coexistent psychopathologies [J]. Lancet Psychiatry，2015，2（1）：68-87.

[13] Pauls DL，F(xiàn)ernandez TV，Mathews CA，et al. The inheritance of tourette disorder：a review [J]. J Obsessive Compuls Relat Disord，2014，3（4）：380-385.

[14] Martino D，Zis P，Buttiglione M. The role of immune mechanisms in Tourette syndrome [J]. Brain Res，2015，18（1617）：126-143.

[15] Hoekstra PJ，Dietrich A，Edwards MJ，et al. Environmental factors in Tourette syndrome [J]. Neurosci Biobehav Rev，2013，37（6）：1040-1049.

[16] Mogwitz S，Buse J，Ehrlich S，et al. Clinical pharmacology of dopamine-modulating agents in Tourette′s syndrome [J]. Int Rev Neurobiol，2013，112：281-349.

[17] 張同園.中醫(yī)藥治療抽動(dòng)穢語綜合征近況[J].北京中醫(yī)，2007，26（5）：314-315.

[18] 黃宇虹，劉晉平，馬融.辨證分型治療抽動(dòng)障礙的臨床觀察[J].天津中醫(yī)藥，2003，20（2）：76-77.

[19] 劉大為，張驃.滋腎平肝、熄風(fēng)化痰法治療小兒多發(fā)性抽動(dòng)癥18例報(bào)道[J].甘肅中醫(yī)，2005，18（6）：14-15.

[20] 劉弼臣.小兒抽動(dòng)-穢語綜合征治療經(jīng)驗(yàn)[J].中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育，2004，2（7）：19-21.