來氟米特聯(lián)合中等劑量潑尼松治療IgA腎病的臨床效果及安全性分析

馮 玲，許曉麗，劉 瓊，梁 維，趙 靜

IgA腎病是一組腎小球系膜區(qū)及毛細血管中出現(xiàn)以IgA為主顆粒性沉積的臨床病理綜合征，是原發(fā)性腎小球疾病的常見類型，所占比例為20%～50%[1]。IgA腎病進展迅速，主要表現(xiàn)為血尿、不同程度的蛋白尿、水腫、低蛋白血癥等[2]。據(jù)相關(guān)研究報道，隨著IgA腎病的不斷進展，10年后有15%～40%的患者會進展為終末期腎病，對患者的生存質(zhì)量造成嚴重影響[3]。IgA腎病的發(fā)病機制復(fù)雜，目前尚未出現(xiàn)明確、統(tǒng)一的治療標準。臨床上對于IgA腎病大多采用糖皮質(zhì)激素治療，可以獲得明顯療效，但糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)發(fā)生率高，長期服用可造成骨質(zhì)疏松、繼發(fā)性感染等[4]。因此，尋求一種具有良好療效且安全性較高的方法治療IgA腎病是目前臨床亟待解決的問題。本研究采用氟米特聯(lián)合中等劑量潑尼松對IgA腎病患者進行治療，取得了良好療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1納入與排除標準 ①納入標準：均符合有關(guān)IgA腎病的診斷標準[5]，并經(jīng)腎組織活檢證實；患者及家屬知情同意參與本次研究，簽署知情同意書，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過；24 h尿蛋白定量≥3.5 g，血肌酐(Scr)<265 μmol/L，Lee分級[6]Ⅱ～Ⅳ級。②排除標準：神志或精神障礙；合并心、肺、肝等器官功能嚴重異常或造血系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)嚴重疾??；近6個月使用糖皮質(zhì)激素及其他免疫抑制劑者；過敏性紫癜腎炎、乙肝病毒相關(guān)性腎炎、狼瘡腎炎等繼發(fā)性腎病者；妊娠或哺乳期婦女；對本次研究藥物存在禁忌證或過敏反應(yīng)者。

1.2一般資料 按照上述納入與排除標準選取2015年4月—2017年7月于我院接受治療的72例IgA腎病患者作為研究對象。將所選患者按照治療方式的不同分為觀察組和對照組，每組36例。觀察組男23例，女13例；年齡52～73(67.68±5.48)歲；病程1.5～5.3(2.1±0.7)年；Lee分級：Ⅱ級10例，Ⅲ級19例，Ⅳ級7例。對照組男24例，女12例；年齡51～72(66.81±5.75)歲；病程1.2～5.6(2.3±0.5)年；Lee分級：Ⅱ級9例，Ⅲ級20例，Ⅳ級7例。兩組的性別、年齡、病程及Lee分級比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3治療方法 對照組給予潑尼松(天津力生制藥股份有限公司，國藥準字：H12020123)口服治療，初始計量為0.5 mg/(kg·d)，頓服，持續(xù)治療2個月后逐漸減量，每4周減量0.1 mg/(kg·d)，當劑量達到0.1 mg/(kg·d)時維持治療，連續(xù)服用6個月逐漸停藥。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加用來氟米特片(江蘇亞邦愛普森藥業(yè)有限公司，國藥準字：H20080420)50 mg口服，1/d，服用3 d后降至20 mg/d，連續(xù)治療6個月。

1.4觀察指標 ①臨床療效評定標準[7]：痊愈：患者臨床癥狀、體征完全改善，24 h尿蛋白定量≤200 mg，腎功能完全恢復(fù)正常；顯效：患者臨床癥狀、體征明顯改善，24 h尿蛋白定量減少50%以上，Scr降低至正?；蜉^治療前降低20%以上；有效：患者臨床癥狀、體征有一定改善，24 h尿蛋白定量減少大于30%，Scr較治療前降低小于20%或不變；無效：患者臨床癥狀、體征無改善，甚至加重。總有效率=(痊愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。②相關(guān)實驗室檢測指標：治療前與治療后，兩組均禁食禁水12 h后，于次日清晨抽取靜脈血5 ml，置于抗凝管中，在4℃條件中靜置60 min，以3000 r/min離心10 min，取上清液分裝于Eppendorf管中并標記，置-80℃冰箱冷凍保存，待測。采用ABBOTT公司生產(chǎn)的ARCHITECTc-8000全自動生化分析儀檢測Scr、血尿素氮(BUN)及腎小球濾過率(eGFR)水平，并檢測24 h尿蛋白定量。③不良反應(yīng)：觀察記錄兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況，并計算不良反應(yīng)發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1臨床療效比較 觀察組的臨床總有效率明顯高于對照組(P<0.01)。見表1。

表1 兩組IgA腎病患者臨床療效比較[例(%)]

注：對照組給予潑尼松治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予來氟米特片治療；與對照組比較，bP<0.01

2.2相關(guān)實驗室檢測指標比較 治療前，兩組的24 h尿蛋白定量、Scr、BUN及eGFR水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組的24 h尿蛋白定量、Scr和BUN水平明顯低于治療前，eGFR水平明顯高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；觀察組的24 h尿蛋白定量、Scr、BUN水平明顯低于對照組，eGFR水平明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3不良反應(yīng)發(fā)生情況 觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。兩組所發(fā)生的不良反應(yīng)均較輕微，經(jīng)對癥治療或隨用藥時間的延長，均得到有效緩解。

表2 兩組IgA腎病患者治療后相關(guān)實驗室檢測指標比較

注：對照組給予潑尼松治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予來氟米特片治療；Scr為血肌酐，BUN為尿素氮，eGFR為腎小球濾過率；與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，cP<0.05.

表3 兩組IgA腎病患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

注：對照組給予潑尼松治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予來氟米特片治療；與對照組比較，aP<0.05

3 討論

IgA腎病是泌尿系統(tǒng)常見的具有免疫性病理特點的慢性腎臟疾病，其發(fā)生率高，病程進展快，且預(yù)后較差，嚴重威脅著人民群眾的身體健康[8]。血尿、不同程度的蛋白尿、水腫、低蛋白血癥等是IgA腎病的臨床表現(xiàn)，隨著病程的進展，患者腎功能受到持續(xù)損傷，最終會發(fā)展為慢性腎衰竭，故盡早診斷和治療IgA腎病對改善患者預(yù)后生存質(zhì)量有重要意義[9-10]。由于IgA腎病病因不明，存在病理表現(xiàn)多樣化和預(yù)后的異質(zhì)性，因而缺乏統(tǒng)一的治療標準[11-12]。有大量研究表示，IgA腎病患者蛋白尿的持續(xù)存在和加重與腎功能不斷受損有著密切關(guān)系，認為大量蛋白尿會刺激腎小球系膜細胞，加重腎小球硬化，同時還會引起腎間質(zhì)的炎性細胞浸潤，導(dǎo)致腎小管-間質(zhì)纖維化程度加深[13]。糖皮質(zhì)激素因其強大的抗炎和免疫抑制作用廣泛應(yīng)用于腎臟病學領(lǐng)域[14]。國外一項多中心前瞻性隨機對照研究通過對給予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑進行治療的IgA腎病患者進行隨訪調(diào)查發(fā)現(xiàn)，經(jīng)治療后，患者的生存率明顯得到提高，但隨著治療時間的延長，患者易出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、繼發(fā)性感染等不良反應(yīng)[15]。因此，尋求一種治療IgA腎病安全且有效的方法是目前臨床工作的重點內(nèi)容。

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑有降低尿蛋白的作用，糖皮質(zhì)激素的療效也已得到臨床肯定，但免疫抑制劑的應(yīng)用在IgA腎病治療中尚具爭議[16]。環(huán)磷酰胺、來氟米特、硫唑嘌呤、他克莫司、嗎替麥考酚酯等均是臨床常用的免疫抑制劑，其中他克莫司和嗎替麥考酚酯因藥物價格昂貴，在臨床應(yīng)用中受到嚴重限制，而環(huán)磷酰胺和硫唑嘌呤的不良反應(yīng)發(fā)生率高且治療效果并不理想[17]。來氟米特是一種具有抗增殖活性的異唑類免疫抑制劑，其作用機制主要是通過代謝產(chǎn)物A771726來抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性，影響活化淋巴細胞的嘧啶合成，還能抑制核轉(zhuǎn)錄因子的活化和轉(zhuǎn)化，使T淋巴細胞和B淋巴細胞的增殖均停止在G1期，從而抑制淋巴細胞的信號傳遞和核轉(zhuǎn)錄，最終阻斷淋巴細胞介導(dǎo)的細胞性和體液性免疫應(yīng)答，同時還可抑制蛋白絡(luò)氨酸酶活性，阻斷炎性因子的表達[18-19]。大量研究通過采用來氟米特聯(lián)合激素治療各種難治性腎病，發(fā)現(xiàn)患者臨床癥狀和實驗室檢查指標均得到明顯改善，提示來氟米特有保護腎臟的作用[20-23]。醋酸潑尼松為中效糖皮質(zhì)激素類藥物，具有抗炎及多環(huán)節(jié)抑制免疫反應(yīng)作用[24]。

本次研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組的臨床總有效率明顯高于對照組；且治療后，觀察組的24 h尿蛋白定量、Scr、BUN水平明顯低于對照組，eGFR水平明顯高于對照組。說明來氟米特聯(lián)合中等劑量潑尼松治療IgA腎病可以獲得理想療效，能夠有效降低患者24 h尿蛋白定量，改善患者臨床癥狀，對提高患者預(yù)后生存質(zhì)量有積極意義。同時本次研究發(fā)現(xiàn)，觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組。說明來氟米特聯(lián)合中等劑量潑尼松治療IgA腎病，能降低激素長期服用的不良反應(yīng)，患者依從性較好。

綜上所述，來氟米特聯(lián)合中等劑量潑尼松治療IgA腎病的臨床療效肯定，不僅能有效改善腎功能指標，而且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，患者具有良好耐受性。但本次研究為一項單中心、小樣本、回顧性分析的研究，對于很多因素均未進行探討。因此，更可靠的數(shù)據(jù)和結(jié)論有待后續(xù)更大樣本量的前瞻性對照研究結(jié)果來證實。