早期應(yīng)用烏司他丁聯(lián)合奧曲肽和血必凈對(duì)重癥急性胰腺炎患者炎性反應(yīng)和免疫功能的影響

張繼喬，譚家武，高 峰，張 輝，楊謀冠

重癥急性胰腺炎(SAP)起病急、病情進(jìn)展迅速，占急性胰腺炎患者的10%～20%，是多種病因引起的胰腺酶激活，以胰腺局部炎性反應(yīng)為主要特征，伴或不伴其他器官功能改變的疾病[1]。據(jù)相關(guān)研究顯示，SAP在發(fā)生后0.5 h內(nèi)，血清炎性因子，如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)即可檢測(cè)[2]。通常將炎性因子作為評(píng)估胰腺出血壞死情況、判斷患者預(yù)后，以及是否出現(xiàn)繼發(fā)腹膜炎、感染、休克等并發(fā)癥的指標(biāo)[3]。烏司他丁聯(lián)合奧曲肽和血必凈具有抗感染、抑制胰蛋白酶等作用，可迅速改善病情，且SAP患者早期存在免疫抑制、過(guò)度炎性反應(yīng)，三者聯(lián)合使用可顯著抑制炎性反應(yīng)，恢復(fù)免疫功能[4-5]。本研究早期應(yīng)用烏司他丁聯(lián)合奧曲肽和血必凈對(duì)SAP進(jìn)行治療，取得顯著臨床效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2014年1月—2017年6月我院收治的92例SAP患者為研究對(duì)象。①納入標(biāo)準(zhǔn)：患者臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查均符合《中國(guó)急性胰腺炎診治指南》中有關(guān)SAP的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；發(fā)病至入院時(shí)間<72 h；平均急性生理與慢性健康(APACHE Ⅱ)評(píng)分≤25分。②排除標(biāo)準(zhǔn)：近期合并消化性潰瘍、腸炎、腸穿孔等消化性疾病或感染性疾病者；近期使用酶抑制劑、生長(zhǎng)抑素、降鈣素等藥物者；既往過(guò)敏體質(zhì)者；合并心血管疾病及重要臟器損傷者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署相關(guān)知情同意書。根據(jù)住院?jiǎn)坞p號(hào)隨機(jī)分為常規(guī)組42例和聯(lián)合組50例。其中常規(guī)組男23例，女19例；年齡22～56(42.5±8.4)歲；APACHE Ⅱ評(píng)分6～25(15.3±3.1)分；發(fā)病至入院時(shí)間3～14(3.5±0.8)h。聯(lián)合組男29例，女21例；年齡21～52(45.6±9.3)歲；APACHE Ⅱ評(píng)分6～25(14.4±3.2)分；發(fā)病至入院時(shí)間3～18(3.7±0.9)h。兩組性別、年齡、APACHE Ⅱ評(píng)分和發(fā)病至入院時(shí)間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 所有患者入院后均予以常規(guī)治療，包括禁食、胃腸減壓、糾正水電解質(zhì)紊亂、抗感染等綜合治療，必要時(shí)予以鎮(zhèn)痛治療。常規(guī)組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予以?shī)W曲肽(成都圣諾生物制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字：H20153160)0.2 mg加入50 ml生理鹽水中，持續(xù)靜脈泵入，1/8 h，連續(xù)治療7～14 d；血必凈(天津紅日藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字：Z20040033)100 ml靜脈滴注，2/d，連續(xù)治療7 d。聯(lián)合組在常規(guī)組基礎(chǔ)上加用烏司他丁(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字：H20040505)10萬(wàn)U于250 ml 5%葡萄糖注射液中，靜脈滴注，2 h內(nèi)滴完，2/d，連續(xù)治療7～14 d。

1.3觀察指標(biāo) ①炎性指標(biāo)及血淀粉酶：于治療前、治療3 d和14 d時(shí)抽取空腹外周靜脈血3 ml，經(jīng)離心后取上清液備用。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)TNF-α、白介素-6(IL-6)，試劑盒由廈門慧嘉生物科技有限公司提供；采用免疫熒光法檢測(cè)C反應(yīng)蛋白(CRP)，試劑盒由廣州萬(wàn)孚公司提供；采用速率法檢測(cè)血淀粉酶，相關(guān)試劑由VITROS公司提供。②免疫功能：于治療前和治療14 d時(shí)檢測(cè)T淋巴細(xì)胞亞群。③并發(fā)癥：記錄兩組急性腎衰竭、休克、麻痹性腸梗阻和消化道出血的發(fā)生情況。

1.4療效評(píng)價(jià) 根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)急性胰腺炎診治指南判定標(biāo)準(zhǔn)，觀察患者生化指標(biāo)和炎性因子評(píng)估其療效[6]。治愈：患者經(jīng)治療3 d后腹部癥狀完全消失，無(wú)惡心嘔吐、上腹部壓痛，血尿淀粉酶降至正常水平，或降低幅度超過(guò)75%。顯效：治療7 d內(nèi)，患者臨床癥狀消失，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)恢復(fù)正常，血尿淀粉酶明顯降低，或降低幅度超過(guò)50%。有效：治療10 d內(nèi)，患者臨床癥狀消失，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)恢復(fù)正常。無(wú)效：治療10 d以上，患者臨床癥狀及體征未得到明顯改善，甚至惡化。總有效率=(治愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1臨床療效比較 聯(lián)合組總有效率顯著高于常規(guī)組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組重癥急性胰腺炎患者臨床療效比較[例(%)]

注：常規(guī)組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予以?shī)W曲肽和血必凈，聯(lián)合組在常規(guī)組基礎(chǔ)上予以烏司他??；與常規(guī)組比較，aP<0.05

2.2炎性指標(biāo)及血淀粉酶比較 治療前，兩組TNF-α、IL-6、CRP和血淀粉酶比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療過(guò)程中兩組TNF-α、IL-6、CRP和血淀粉酶均呈先增后降趨勢(shì)，組內(nèi)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療3 d和14 d時(shí)，聯(lián)合組TNF-α、IL-6、CRP和血淀粉均顯著低于常規(guī)組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組重癥急性胰腺炎患者炎性指標(biāo)及血淀粉酶比較

注：常規(guī)組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予以?shī)W曲肽和血必凈，聯(lián)合組在常規(guī)組基礎(chǔ)上予以烏司他??；TNF-α為腫瘤壞死因子-α，IL-6為白介素-16，CRP為C反應(yīng)蛋白；與治療前比較，aP<0.05；與治療3 d比較，cP<0.05；與常規(guī)組比較，eP<0.05

2.3免疫功能比較 治療前，兩組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組CD4+、CD4+/CD8+顯著高于治療前，CD8+顯著低于治療前(P<0.05)；且聯(lián)合組CD4+、CD4+/CD8+高于常規(guī)組，CD8+顯著低于常規(guī)組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組重癥急性胰腺炎患者免疫功能比較

注：常規(guī)組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予以?shī)W曲肽和血必凈，聯(lián)合組在常規(guī)組基礎(chǔ)上予以烏司他?。慌c治療前比較，aP<0.05；與常規(guī)組比較，cP<0.05

2.4并發(fā)癥發(fā)生情況 聯(lián)合組休克和消化道出血的發(fā)生率均顯著低于常規(guī)組(P<0.05)。兩組急性腎衰竭和麻痹性腸梗阻發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組重癥急性胰腺炎患者并發(fā)癥發(fā)生情況[例(%)]

注：常規(guī)組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予以?shī)W曲肽和血必凈，聯(lián)合組在常規(guī)組基礎(chǔ)上予以烏司他?。慌c常規(guī)組比較，aP<0.05

3 討論

胰腺是人體兼有內(nèi)分泌和外分泌功能的器官，其分泌的多種消化酶在營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消化中起著主導(dǎo)作用[7]。當(dāng)胰腺炎發(fā)生時(shí)，因胰腺分泌功能受損，同時(shí)伴有大量消化液外漏，導(dǎo)致消化液對(duì)周圍臟器組織產(chǎn)生“自身消化”，并出現(xiàn)炎性級(jí)聯(lián)瀑布反應(yīng)，引發(fā)多器官功能受損[8-9]。循證醫(yī)學(xué)進(jìn)行大量研究表明，在SAP疾病早期采取手術(shù)治療可加重機(jī)體炎性反應(yīng)，甚至引發(fā)體循環(huán)代謝紊亂，而持續(xù)高代謝和蛋白營(yíng)養(yǎng)不良、免疫抑制等導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率明顯上升，故疾病早期應(yīng)以非手術(shù)治療為主[10-11]。在SAP發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，炎性因子、免疫功能與患者的預(yù)后密切相關(guān)，TNF-α、CRP等能夠在細(xì)胞水平和亞細(xì)胞水平產(chǎn)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)IL-6、IL-1等產(chǎn)生[12]，且濃度隨著病情加重而逐漸升高，形成惡性循環(huán)；此外，TNF-α還可作用于內(nèi)皮細(xì)胞，增加毛細(xì)血管的通透性，形成血栓，導(dǎo)致周圍細(xì)胞缺血壞死，繼而誘發(fā)系列組織功能損傷[13]。相關(guān)研究顯示，過(guò)度的炎性反應(yīng)可導(dǎo)致機(jī)體器官損傷，同時(shí)還可造成免疫功能低下[14-15]。胰腺炎患者免疫功能改變主要與Th活性降低有關(guān)，胰腺炎中后期，機(jī)體呈現(xiàn)由免疫過(guò)激為主轉(zhuǎn)為免疫抑制為主[16]。特別是SAP患者，其細(xì)胞免疫中輔助T細(xì)胞功能受到抑制，增殖能力減弱，IL-2釋放降低，而CD4+T淋巴細(xì)胞是IL-2的來(lái)源，CD4+T淋巴細(xì)胞的減少導(dǎo)致機(jī)體免疫功能下降，對(duì)感染的抵抗力降低[17]。此外，胰腺炎患者因胰腺功能障礙、炎癥等引起的高代謝促使機(jī)體能量需求增多而供給不足，同樣嚴(yán)重影響機(jī)體免疫功能[18]。因此早期治療時(shí)，不僅需進(jìn)行抗感染，還需提高免疫能力等綜合治療。

烏司他丁屬一種酸性蛋白，具有廣譜蛋白水解抑制性，同時(shí)還可避免白細(xì)胞過(guò)度激活及炎性介質(zhì)的釋放，緩解炎性因子引起的器官損傷[19]。奧曲肽是一種八肽環(huán)狀化合物，與生長(zhǎng)抑素功能相似，可有效控制縮膽囊素、胰酶泌素等分泌，從而抑制膽汁排空，保護(hù)胰腺實(shí)質(zhì)細(xì)胞[20]。血必凈的主要成分是赤芍、川芎、丹參、紅花、當(dāng)歸等，可有效改善血管微循環(huán)，具有擴(kuò)張血管、改善組織灌注，調(diào)節(jié)免疫功能，繼而保護(hù)各個(gè)組織器官[21]。臨床較為常用的是奧曲肽和血必凈，以及烏司他丁聯(lián)合奧曲肽或血必凈治療，但有關(guān)三者聯(lián)合使用對(duì)SAP患者免疫功能影響的相關(guān)文獻(xiàn)較為少見(jiàn)。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組的炎性因子水平呈先升后降趨勢(shì)，且升高幅度顯著低于常規(guī)組；且聯(lián)合組免疫抑制現(xiàn)象顯著改善，明顯優(yōu)于常規(guī)組。充分表明早期應(yīng)用烏司他丁聯(lián)合奧曲肽和血必凈治療可有效抑制SAP患者炎性因子及淀粉酶等消化酶釋放，繼而改善周圍組織和臟器的損傷，增強(qiáng)療效；本研究還顯示，兩組均出現(xiàn)急性腎衰竭、休克、消化道出血、麻痹性腸梗阻等并發(fā)癥，這是由于SAP發(fā)生時(shí)，機(jī)體為應(yīng)對(duì)嚴(yán)重刺激而出現(xiàn)系列反應(yīng)，神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫3大系統(tǒng)互相影響，多種炎性因子、免疫抑制及激素改變等生理現(xiàn)象造成臟器損傷、內(nèi)環(huán)境紊亂，繼而出現(xiàn)上述并發(fā)癥。經(jīng)聯(lián)合用藥后，可改善患者臨床癥狀，提高免疫功能，繼而緩解并發(fā)癥，改善預(yù)后。

綜上所述，烏司他丁聯(lián)合奧曲肽和血必凈治療SAP效果顯著，可改善T淋巴細(xì)胞免疫功能，有效降低炎性因子水平，并減少術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。