環(huán)境雙酚A與子宮內(nèi)膜癌的研究現(xiàn)狀與進(jìn)展

單菲菲 吳茵茵

摘要：雙酚A是一種具有顯著的類雌激素作用的環(huán)境內(nèi)分泌干擾物。研究提示BPA暴露可能是引起子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)因素。本文對(duì)近年來雙酚A與子宮內(nèi)膜癌的研究進(jìn)行了系統(tǒng)闡述。

關(guān)鍵詞：雙酚A；子宮內(nèi)膜癌；研究

中圖分類號(hào)：G642.0 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1674-9324（2018）36-0063-02

雙酚A（BPA）與雌激素的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，是一類常見的環(huán)境內(nèi)分泌干擾物，具有顯著的類雌激素作用，可經(jīng)口、呼吸道、皮膚等多種途徑被人體攝入，并可在尿液、血清、乳汁、羊水等組織中被檢出。子宮內(nèi)膜癌是一組原發(fā)于子宮內(nèi)膜的上皮性惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率在全球范圍內(nèi)呈加速上升趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅婦女生命健康。雌激素是子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素[1]。然而，目前尚無證據(jù)證實(shí)BPA暴露是子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

一、人群BPA暴露現(xiàn)狀

BPA在日常生活中廣泛存在，人們可以通過多種途徑接觸BPA。研究表明，頻繁接觸環(huán)境BPA，可顯著增加人體BPA攝入量，如頻繁使用聚碳酸酯塑料瓶飲水，職業(yè)性接觸熱敏紙，特殊工種的BPA職業(yè)性暴露等。研究還發(fā)現(xiàn)孕婦血清BPA濃度與胎兒臍帶血BPA濃度成正相關(guān)[2]。BPA-葡萄糖苷酸是BPA在人類肝細(xì)胞中的主要代謝產(chǎn)物，它的解離是胎兒BPA暴露的決定性因素。

近期的一項(xiàng)研究顯示，中國(guó)年輕人BPA暴露劑量約為64.8ng/kg體重/天，主要來自膳食攝入[3]；德國(guó)一項(xiàng)研究從1995—2009年間的600個(gè)樣本中測(cè)得BPA攝入量的中值濃度約為0.037μg/kg體重/天；2011—2012年全美人口中，BPA攝入量的中值濃度為25ng/kg體重/天。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定，BPA的安全攝入量為50mg/kg體重/天。

二、BPA的內(nèi)分泌干擾作用

BPA是一類公認(rèn)的環(huán)境內(nèi)分泌干擾物，可能導(dǎo)致女性生殖激素水平的改變。BPA已被證實(shí)可與多種受體結(jié)合，并對(duì)人體產(chǎn)生一定的作用從而發(fā)揮其類雌激素作用。研究發(fā)現(xiàn)，雌二醇和BPA可引起人類雌激素受體α依賴的蛋白水平增高[4]；BPA可在小鼠β細(xì)胞中通過雌激素β受體表現(xiàn)出強(qiáng)烈的雌激素作用[5]；且與人雌激素相關(guān)受體γ（ERRγ）之間存在強(qiáng)大的結(jié)合力[6]。此外，BPA的一種代謝物MBP，在低濃度下仍具有雌激素活性，T細(xì)胞暴露在一定濃度的BPA或MBP中，可以增加T細(xì)胞中的雌激素受體α和β[7]。然而，BPA的類雌激素作用機(jī)制尚無定論。

BPA還可能對(duì)人體產(chǎn)生其他內(nèi)分泌干擾作用。研究發(fā)現(xiàn)，BPA可與雄激素受體結(jié)合，但是不能激活雄激素受體[8]；尿BPA濃度與血清促甲狀腺激素（TSH）濃度之間具有相關(guān)性[9]，提示BPA可能對(duì)甲狀腺的內(nèi)分泌功能產(chǎn)生一定的影響。大量研究證實(shí)BPA具有多種內(nèi)分泌干擾作用，但具體機(jī)制尚不明確。

三、子宮內(nèi)膜癌的流行現(xiàn)狀與危險(xiǎn)因素

子宮內(nèi)膜癌是一組原發(fā)于子宮內(nèi)膜的上皮性惡性腫瘤，根據(jù)臨床病理特征和分子生物學(xué)改變分為I型和II型。I型子宮內(nèi)膜癌的病理亞型包括子宮內(nèi)膜樣腺癌和粘液性腺癌，II型包括子宮漿液性乳頭狀腺癌、透明細(xì)胞癌、小細(xì)胞癌等。其中，I型子宮內(nèi)膜癌患者較II型患者多，約占全部發(fā)病人數(shù)的90%左右。作為常見的女性生殖系統(tǒng)腫瘤之一，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率和死亡率在全球范圍內(nèi)呈加速上升趨勢(shì)。根據(jù)全球的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率從2002年的19.8/10萬上升至2008年的28.7/10萬，居發(fā)達(dá)國(guó)家死因排位第10位，嚴(yán)重威脅婦女生命健康。在我國(guó)，隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展和人們的生活及飲食行為改變，子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率也逐年上升，從2004年的6.51/10萬上升為2008年的9.52/10萬，上升了1.5倍。北京市的子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率自2001年以來明顯超過宮頸癌，并于2008年位居女性生殖道惡性腫瘤發(fā)病率首位。

除肥胖、糖尿病、內(nèi)分泌紊亂等已知的危險(xiǎn)因素外，雌激素與子宮內(nèi)膜癌發(fā)病的關(guān)系受到越來越多的重視。國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)于2015年發(fā)布的一項(xiàng)有關(guān)子宮內(nèi)膜癌的公告顯示[1]，子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)因素包括：高年齡（估計(jì)相對(duì)危險(xiǎn)度估計(jì)為2—3）、未生育（估計(jì)相對(duì)危險(xiǎn)度為3）、不育（估計(jì)相對(duì)危險(xiǎn)度為2—3）、月經(jīng)不調(diào)（估計(jì)相對(duì)危險(xiǎn)度為1.5）、延遲絕經(jīng)（估計(jì)相對(duì)危險(xiǎn)度為2—3）、月經(jīng)初潮提前（估計(jì)相對(duì)危險(xiǎn)度為1.5—2）、長(zhǎng)期使用雌激素（估計(jì)相對(duì)危險(xiǎn)度為10—20）等，提示雌激素是子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

四、BPA與子宮內(nèi)膜癌

研究提示，雌激素具有促子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖的作用，是子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素[1]。1999年的一項(xiàng)研究表明，BPA在人子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞系中可表現(xiàn)出類雌激素作用[10]，并通過改變基因的表達(dá)，影響子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖。Wang KH等人的研究發(fā)現(xiàn)，BPA具有誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞系（RL95-2）上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的作用，且通過增強(qiáng)COX-2基因的表達(dá)，增強(qiáng)其遷移和入侵能力，該研究的結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，COX-2基因的表達(dá)是BPA誘導(dǎo)的細(xì)胞遷移和入侵過程中的重要一環(huán)節(jié)，發(fā)揮了重要作用。

然而，2004年一項(xiàng)在絕經(jīng)前婦女中的病例對(duì)照研究結(jié)果顯示，復(fù)雜子宮內(nèi)膜增生伴惡性潛能患者的血清BPA水平顯著低于對(duì)照組和單純子宮內(nèi)膜增生組，提示BPA暴露是子宮內(nèi)膜癌的保護(hù)因素，但由于其樣本量?jī)H為18人，還需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量來證明BPA暴露與子宮內(nèi)膜癌之間的關(guān)系。

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