血漿同型半胱氨酸水平與腦卒中及卒中后認(rèn)知障礙的相關(guān)性

朱佳佳　蔡秀英

【摘要】 腦卒中是我國死亡和永久性殘疾的主要原因，也是增加患者和社會的費用負(fù)擔(dān)的重要原因。引起腦卒中的原因很多，除與傳統(tǒng)的危險因素有關(guān)外，還與血漿同型半胱氨酸的水平相關(guān)，其不僅增加腦卒中的發(fā)生風(fēng)險，還可導(dǎo)致卒中后認(rèn)知障礙的發(fā)生，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。及早明確腦卒中的相關(guān)危險因素加以控制，并加強對腦卒中急性期的治療、卒中后認(rèn)知障礙的預(yù)防，將有效提高患者的生活質(zhì)量。

【關(guān)鍵詞】 血漿同型半胱氨酸； 腦卒中； 卒中后認(rèn)知障礙； 危險因素； 機制

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.15.078 文獻(xiàn)標(biāo)識碼 A 文章編號 1674-6805（2018）15-0-04

Relationship between Plasma Homocysteine Level and Cognitive Impairment in Stroke and Post-stroke/ZHU Jiajia，CAI Xiuying.//Chinese and Foreign Medical Research，2018，16（15）：-180

【Abstract】 Stroke is the main cause of death and permanent disability in our country，and it is also an important reason to increase the burden on patients and society.There are many causes of stroke，in addition to the traditional risk factors，but also related to plasma homocysteine levels，which not only increase the risk of stroke，but also lead to post-stroke cognitive impairment，severe impact the quality of life of patients.Early prevention of stroke-related risk factors to control，and to strengthen the treatment of stroke in the acute phase，prevention cognitive impairment after stroke，will effectively improve the quality of life of patients.

【Key words】 Plasma homocysteine； Stroke； Post-stroke cognitive impairment； Risk factors； Mechanism

First-authors address：First Hospital Affiliated to Suzhou University，Suzhou 215000，China

在中國腦卒中是死亡和永久性殘疾的主要原因，也是一個增加患者和社會的費用負(fù)擔(dān)的重要原因。腦卒中不僅常見于老年人，年輕成年人腦卒中的發(fā)病率也正在逐步上升，10%～14%的所有缺血性卒中發(fā)生在年齡18～45歲年輕成年人中[1]。近年來，隨著全球治療水平及預(yù)防策略的提高，腦卒中死亡率逐步下降，但卒中后不僅可以導(dǎo)致患者肢體活動障礙、言語障礙，還可影響患者的認(rèn)知功能，導(dǎo)致認(rèn)知障礙（PSCI），對患者的生活產(chǎn)生重大影響，所以進(jìn)一步明確腦卒中及卒中后認(rèn)知障礙，并加以預(yù)防，可以有效改善患者預(yù)后，提高患者生活質(zhì)量。

卒中預(yù)防是公共衛(wèi)生的關(guān)鍵組成部分，旨在減少中低收入國家心腦血管疾病的負(fù)擔(dān)。目前關(guān)于腦卒中及其相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)志物的研究較多，除了一些傳統(tǒng)的危險因素，還包括一些較新的生物標(biāo)志物，如同型半胱氨酸、腦源性神經(jīng)生長因子、B淀粉樣蛋白等，可能大大增加卒中的風(fēng)險。這些無不在提醒我們及早認(rèn)識卒中及其相關(guān)生物標(biāo)記物的必要性，對卒中的治療和二級預(yù)防具有重要意義?，F(xiàn)筆者就血漿同型半胱氨酸水平與腦卒中及其卒中后認(rèn)知障礙的相關(guān)性進(jìn)行綜述，以為腦卒中的治療及預(yù)防提供更多可靠的依據(jù)。

1 同型半胱氨酸

同型半胱氨酸（Hcy）是一種含硫氨基酸，體內(nèi)不能合成，是人體內(nèi)必需氨基酸蛋氨酸代謝過程中的一個重要的中間產(chǎn)物，為蛋氨酸去甲基化生成S-腺苷同型半胱氨酸水解后生成。血漿Hcy有以下幾種：（1）自由Hcy；（2）蛋白質(zhì)結(jié)合的Hcy（S-連接的和N-連接的）；（3）氧化形式；（4）Hcy-硫內(nèi)酯?？傃獫{Hcy被定義為游離型同型半胱氨酸、還原型同型半胱氨酸、以Hcy-S-S-Cys二硫鍵及蛋白質(zhì)N-和S-連接的結(jié)合型Hcy。

血漿Hcy水平受遺傳、生理（年齡，性別）和生活方式因素及各種病理狀況的影響[2]。高同型半胱氨酸血癥是遺傳[（由于胱硫醚β-合酶或亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）突變）]或獲得性（飲食，腎功能損害，藥物和并發(fā)疾病，如白血?。3]。

2 Hcy與腦卒中的相關(guān)性

2.1 腦卒中的流行病學(xué)

腦卒中是患者死亡的第二大常見原因，是全球嚴(yán)重的長期殘疾的主要原因。腦卒中的負(fù)擔(dān)高并且在經(jīng)濟(jì)發(fā)展中國家的發(fā)病率正在增長。有研究表明，在中國，腦卒中占男性死亡率總數(shù)的21.6%和女性死亡率總數(shù)的20.8%，預(yù)計腦卒中的總發(fā)病率在接下來的20年將顯著增加[4]。也有研究表明，每年約有105 000韓國人體驗到新的或復(fù)發(fā)性卒中，估計發(fā)病率為每年216/10萬人，平均每5 min就有1人患腦卒中[5]。

世界卒中組織在2010年世界卒中日宣布了公共健康危機，號召在世界范圍內(nèi)迅速發(fā)起“六分之一”行動防治卒中，在世界范圍內(nèi)，每6 秒鐘，無論性別、年齡，就會有1人因卒中而死亡[6]。

2.2 Hcy與腦卒中

腦卒中除與傳統(tǒng)的危險因素——高血壓、糖尿病、高血脂、吸煙、飲酒、肥胖等有關(guān)外，還與血漿同型半胱氨酸水平相關(guān)，同型半胱氨酸水平的升高可促進(jìn)卒中的發(fā)生和發(fā)展。

同型半胱氨酸，早在1969年就被假設(shè)影響動脈粥樣硬化過程。從那時起，許多流行病學(xué)研究表現(xiàn)出Hcy水平和腦卒中發(fā)病率之間的相關(guān)性。前瞻性研究的薈萃分析支持血漿Hcy與腦卒中之間的關(guān)聯(lián)的可能性，可能的因果性是：Hcy每升高5 μmol/L將導(dǎo)致卒中風(fēng)險增加59%，而Hcy降低3 μmol/L導(dǎo)致卒中風(fēng)險降低24%[7]。在一項包括109例缺血性卒中的亞洲成年人（中國人、印度人和馬來西亞人）的研究中，發(fā)現(xiàn)升高的Hcy和缺血性卒中之間有很強的關(guān)系（OR=5.17，95%CI：1.96，13.63；P=0.001）[8]。

國家健康和營養(yǎng)調(diào)查——美國人口的全國性代表性橫斷面樣本調(diào)查（NHANES）顯示合并總Hcy升高和高血壓者，與個體沒有高Hcy和高血壓者比較，更可能患缺血性卒中（男性O(shè)R=12.02，95%CI：6.36，22.73；女性O(shè)R=17.34，95%CI：10.49，28.64）；并且調(diào)查還表明總Hcy升高和高血壓對普遍腦卒中的可能性具有乘積效應(yīng)[9]。一項研究數(shù)據(jù)表明高血壓與高Hcy和非高血壓與非高Hcy比較，卒中不良預(yù)后的風(fēng)險增加1.70倍[10]。還有相關(guān)數(shù)據(jù)表明，Hcy濃度越高，高血壓患者的比例越高，在第3個Hcy濃度百分位點，與第1個百分位點比較，高血壓患者比例上升至86%，從而進(jìn)一步增加腦卒中的發(fā)生率[11]。

Hcy可通過不同機制促進(jìn)內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊形成，從而導(dǎo)致腦卒中的發(fā)生：（1）抑制內(nèi)皮細(xì)胞的生長；（2）誘導(dǎo)血管生理學(xué)O-和NO-之間的不平衡與有害影響；（3）誘導(dǎo)不同黏附分子的表達(dá)；（4）促進(jìn)變性的LDL顆粒的形成，這是動脈粥樣硬化斑塊形成的病因的重要的參與者[12]。

同型半胱氨酸也可以作為神經(jīng)毒素，導(dǎo)致腦卒中發(fā)病率的增加。體外和體內(nèi)研究均表明Hcy發(fā)揮神經(jīng)毒性作用誘發(fā)神經(jīng)損傷，也可以通過興奮性毒性和細(xì)胞凋亡導(dǎo)致細(xì)胞損失。卒中患者是一個特定的風(fēng)險組，因為血腦屏障的破壞使神經(jīng)組織長期暴露于血漿Hcy[13]。此外，發(fā)現(xiàn)Hcy本身能夠誘導(dǎo)血腦屏障（BBB）中斷?；|(zhì)金屬蛋白酶9作用于BBB不同的組分導(dǎo)致這種結(jié)構(gòu)的破壞。在另一方面，Hcy通過γ-氨基丁酸（GABA）受體A/B作為興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，導(dǎo)致血管通透性增加[14]。

不僅神經(jīng)元細(xì)胞受到Hcy毒性作用，還有小腦膠質(zhì)細(xì)胞，體內(nèi)研究表明，Hcy從腦血管系統(tǒng)通過先前提出的機制對內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用。這些細(xì)胞暴露于高水平的Hcy后，通過從線粒體釋放胱天蛋白酶-3、胱天蛋白酶-8激活和細(xì)胞色素C誘導(dǎo)其凋亡[15]。

3 卒中后認(rèn)知障礙

3.1 卒中后認(rèn)知障礙

卒中不僅造成患者肢體活動障礙、語言障礙等軀體殘疾，而且顯著影響患者的認(rèn)知功能。卒中后認(rèn)知障礙（PSCI）是指在卒中這一臨床事件以后出現(xiàn)的達(dá)到認(rèn)知障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)的一系列綜合征。高比例的卒中幸存者在卒中后3個月內(nèi)出現(xiàn)認(rèn)知障礙。然而，在英國的縱向證據(jù)已經(jīng)證明卒中的認(rèn)知損害的長期流行，在五年時的患病率為22%，在14年時患病率為21%，強調(diào)認(rèn)知功能障礙的持續(xù)性。有報道證實，PSCI的發(fā)病率高達(dá)68.8%，這些患者約有1/3發(fā)展為重度認(rèn)知障礙或癡呆[2]，但研究結(jié)果因國家、種族和診斷標(biāo)準(zhǔn)之間的差異而異。在歐洲，例如英國和瑞典，卒中后3個月認(rèn)知損傷的范圍根據(jù)簡易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）變化為24%～39%，而根據(jù)神經(jīng)心理測試電池流行率在相同人口高達(dá)96%；在荷蘭，馬斯特里赫特（通過MMSE檢查176名受試者第1次卒中后6個月認(rèn)知功能）表明認(rèn)知障礙的流行率高達(dá)70%[16]。另外，研究還表明對卒中幸存者來說認(rèn)知功能障礙更多存在于任何單一領(lǐng)域如注意力、空間能力、語言和執(zhí)行能力，而不是多個領(lǐng)域[17]。認(rèn)知障礙對生活質(zhì)量和日常活動有重大影響，可以降低個體的獨立程度，所以對PSCI的早期診斷和早期預(yù)防成為其主要干預(yù)措施。然而由嚴(yán)重身體殘疾所覆蓋，卒中后的認(rèn)知損害可能被忽略。

3.2 Hcy與PSCI

3.2.1 PSCI的危險因素 根據(jù)人口統(tǒng)計學(xué)，年齡和教育水平與卒中后認(rèn)知損害風(fēng)險相關(guān)，年齡不僅是腦卒中，而且是認(rèn)知衰退的危險因素。有證據(jù)表明中風(fēng)后認(rèn)知功能下降在65歲后將隨年齡呈指數(shù)增長。教育水平是一個相沖突的危險因素，由一些學(xué)者進(jìn)行的4 010名參與者的隊列研究提示高等教育與更好的認(rèn)知表現(xiàn)相關(guān)聯(lián)，可以影響患者的認(rèn)知損害的表達(dá)。此外，有證據(jù)表明職業(yè)對認(rèn)知損害也有影響。Singh-Manoux等[18]研究也表明擁有較高職位的人群，被認(rèn)為有更明顯的認(rèn)知衰退。而且相關(guān)研究還發(fā)現(xiàn)具有大腦鱗狀細(xì)胞癌病史和發(fā)生腔隙性腦梗死的女性患者更可能出現(xiàn)認(rèn)知損害；認(rèn)知損害的發(fā)生與患者的易感性和生活質(zhì)量的降低有關(guān)[19]。血管危險因素如高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙、心房顫動和吸煙增加了血管性或腦卒中導(dǎo)致的認(rèn)知損害的風(fēng)險。另外，也有研究提示，復(fù)發(fā)性卒中或現(xiàn)有腦損傷會增加認(rèn)知損傷的患病率，新發(fā)癡呆在首次卒中中的流行率約為10%，復(fù)發(fā)性卒中為30%[20]。近期1項超過15年的隨訪的研究也表明，適當(dāng)管理卒中后血管的危險因素與長期認(rèn)知損害的保護(hù)有關(guān)[21]。特別是血管危險因素的管理，包括足夠的血壓控制、脂質(zhì)控制和抗血栓療法，都與降低卒中后認(rèn)知障礙的風(fēng)險有關(guān)[22]。而且，同型半胱氨酸也不可避免的增加卒中后認(rèn)知障礙的風(fēng)險。我們發(fā)現(xiàn)Hcy的積累不僅會增加卒中發(fā)生率，且會通過不同機制引起卒中后神經(jīng)功能缺損。

3.2.2 Hcy導(dǎo)致PSCI的機制 Hcy導(dǎo)致PSCI涉及多方面的機制。（1）Hcy的興奮性毒性：Hcy是興奮性氨基酸，Hcy及其代謝產(chǎn)物都是離子型（N-甲基-D-天冬氨酸受體）及代謝型谷氨酸受體的激動劑。Hcy與該N-甲基-D-天冬氨酸受體結(jié)合后引起大量鈣內(nèi)流，導(dǎo)致鈣超載，使線粒體及激活蛋白酶、磷酸酯酶、NO合成酶、核酸酶等受損，導(dǎo)致細(xì)胞功能受損[23]。（2）氧化應(yīng)激：高濃度Hcy能減少抗氧化劑含量，升高氧自由基、過氧化氫、丙二醛含量；同時高濃度Hcy下，轉(zhuǎn)錄因子NF-κB與DNA結(jié)合明顯增強，加速細(xì)胞凋亡的發(fā)生；損傷細(xì)胞能量代謝，降低三羧酸循環(huán)相關(guān)酶含量，大腦皮層細(xì)胞突觸Na-K+-ATP酶活性明顯降低[24]。（3）損傷血管：Hcy可促進(jìn)低密度脂蛋白膽固醇氧化，導(dǎo)致血管壁增厚；促進(jìn)腦動脈硬化；抑制蛋白C-血栓調(diào)節(jié)素的抗凝活性，促進(jìn)血栓形成；引起腦室旁髓鞘改變，從而損傷認(rèn)知功能[25]；（4）抑制甲基化：Hcy濃度升高后使細(xì)胞內(nèi)S-腺苷半胱氨酸增加，S-腺苷甲硫氨酸含量降低，導(dǎo)致體內(nèi)甲基化酶活性降低，抑制體內(nèi)眾多重要的甲基化作用，引起磷酸化P-tau蛋白增多、加速β淀粉樣蛋白形成、下調(diào)早老素基因表達(dá)，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞功能受損[26]。

目前對如何預(yù)測和預(yù)防卒中后認(rèn)知障礙的理解是有限的，系統(tǒng)評價證實早期診斷對于屬于風(fēng)險群體的人群提供相關(guān)干預(yù)的重要性。中風(fēng)后認(rèn)知障礙的治療不僅可以從抗癡呆藥物，還可以從對腦血管疾病的治療措施中受益。Hcy不僅可以通過直接或者間接因素?fù)p害血管內(nèi)皮和凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致缺血性腦血管病的發(fā)生，也可能通過其神經(jīng)毒性作用直接導(dǎo)致卒中后認(rèn)知功能障礙，所以對高Hcy的早期干預(yù)可以有效降低腦卒中和卒中后認(rèn)知障礙的發(fā)生率，但也有相關(guān)研究表明Hcy與PSCI無明顯相關(guān)性，所以仍需進(jìn)一步的研究來為我們的臨床治療提供指導(dǎo)。

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（收稿日期：2017-12-26）