心房顫動(dòng)合并冠心病患者的抗栓治療現(xiàn)狀和血栓栓塞事件分析

董敏，鄒彤，李雨薇，張雁飛，林高峰，楊杰孚

方法：回顧性收集2013-01至2014-12期間于北京醫(yī)院住院且資料齊全的房顫合并冠心病患者的臨床資料共284例，電話隨訪出院后4年來(lái)的血栓栓塞事件，分析患者臨床特征和抗栓方案的差異對(duì)其遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。

結(jié)果：284例患者中，≥75歲患者有199例（70.1%）。CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2分患者258例（90.1%），但實(shí)際抗凝患者僅68例（23.9%）。隨訪期間，142例患者（50%）發(fā)生了血栓栓塞事件，其中腦卒中123例（43.3%），系統(tǒng)性栓塞36例（12.7%）。與未抗凝的患者相比，抗凝患者的血栓栓塞事件（44.1% vs 51.9%）和腦卒中（33.8% vs 46.3%）發(fā)生率略低，出血發(fā)生率相似（16.2% vs 19.0%，P=0.60）。多因素Logistic回歸分析顯示，抗凝治療與房顫合并冠心病患者較低的血栓栓塞事件發(fā)生率獨(dú)立相關(guān)（OR=0.32，95%CI：0.23～0.43，P＜0.001）。

結(jié)論：根據(jù)CHA2DS2-VASc評(píng)分，本研究中九成房顫合并冠心病患者為血栓栓塞高危人群，但接受抗凝治療的患者不足四分之一。隨訪4年期間，半數(shù)患者發(fā)生血栓栓塞事件，可能與未接受規(guī)范的抗凝治療有關(guān)。

心房顫動(dòng)（房顫）是冠心病患者死亡和腦卒中等不良事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[1]。這部分特殊人群的抗栓治療是臨床難點(diǎn)和熱點(diǎn)：既要考慮抗血小板，也要考慮抗凝，同時(shí)還要避免出血，但針對(duì)我國(guó)冠心病合并房顫患者的抗栓現(xiàn)狀和預(yù)后的相關(guān)研究較為匱乏。本研究通過(guò)回顧性病史采集和隨訪，分析單中心真實(shí)世界中冠心病合并房顫患者的血栓栓塞危險(xiǎn)分層、抗栓治療現(xiàn)狀以及遠(yuǎn)期的血栓栓塞事件發(fā)生情況。

1 資料與方法

研究對(duì)象：調(diào)取北京醫(yī)院住院病案庫(kù)2013-01-01至2014-12-31期間全院住院患者71 064人次，通過(guò)電子病歷系統(tǒng)編程檢索各病房單元的房顫合并冠心病患者，得到可查閱臨床病歷資料患者432例。通過(guò)逐步篩查、剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)、資料不完善及失訪的患者148例，最后共收錄符合納入標(biāo)準(zhǔn)且臨床及隨訪資料完善的患者共284例。其中男性患者157例（55.3%），女性患者127例（44.7%），平均年齡（76.9±8.2）歲。

冠心病的診斷標(biāo)準(zhǔn)為符合以下其中一項(xiàng)：（1）冠狀動(dòng)脈（冠脈）造影證實(shí)冠脈主支有一支以上或分支存在≥50%狹窄，或左主干狹窄≥25%；（2）冠脈計(jì)算機(jī)斷層攝影術(shù)（CT）檢查提示冠脈一支以上主要血管或分支存在中重度狹窄；（3）臨床資料高度提示冠心病但由于其他原因未行冠脈造影或冠脈CT檢查確診：如心肌核素顯像提示有可逆性放射分布缺損，或超聲心動(dòng)圖提示節(jié)段性室壁運(yùn)動(dòng)異常，或臨床心絞痛癥狀較典型且發(fā)作時(shí)心電圖呈典型的缺血性ST-T動(dòng)態(tài)改變。房顫主要依靠心電圖或動(dòng)態(tài)心電圖診斷，或既往有明確房顫病史。陣發(fā)性房顫指房顫發(fā)作7天內(nèi)可自行或在干預(yù)下轉(zhuǎn)復(fù)；持續(xù)性房顫指房顫持續(xù)7天以上且小于1年；長(zhǎng)程持續(xù)性房顫指房顫持續(xù)時(shí)間超過(guò)12個(gè)月；永久性房顫指患者和醫(yī)生共同決定放棄轉(zhuǎn)復(fù)或維持竇性心律的房顫。

研究方法和相關(guān)定義：通過(guò)epidata 3.02軟件建立患者臨床資料調(diào)查表，記錄患者的基本資料、相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查和輔助檢查參數(shù)、用藥情況。電話隨訪這些患者的臨床終點(diǎn)事件，隨訪時(shí)間至少4年。終點(diǎn)事件為血栓栓塞事件（包括腦卒中和系統(tǒng)性栓塞）。腦卒中定義為根據(jù)臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查證實(shí)的缺血性腦卒中，包括短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）。系統(tǒng)性栓塞定義為心房血栓脫落致顱外器官供血?jiǎng)用}的栓塞，包括肝、脾、腎、腸系膜等內(nèi)臟動(dòng)脈、肺動(dòng)脈及下肢動(dòng)脈栓塞等。出血事件包括大出血和臨床相關(guān)的非主要出血，其中大出血事件根據(jù)2005年國(guó)際血栓形成與止血學(xué)會(huì)（ISTH）參考標(biāo)準(zhǔn)[2]，包括：致命性大出血；和（或）關(guān)鍵部位有癥狀的出血（顱內(nèi)、椎管內(nèi)、眼底、腹膜后、關(guān)節(jié)內(nèi)或心包、肌內(nèi)出血導(dǎo)致的筋膜間隔綜合征）；和（或）出血導(dǎo)致血紅蛋白下降至少20 g/L或者因出血至少輸注2個(gè)單位紅細(xì)胞。臨床相關(guān)的非主要出血事件包括：因出血而需要住院、用藥或外科手術(shù)干預(yù)，或者需要中斷或停止目前所用抗凝或抗血小板藥物。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用 SPSS 22.0軟件進(jìn)行。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)（百分比）表示，采用χ2檢驗(yàn)或精確概率檢驗(yàn)。采用Logistic 回歸分析評(píng)估血栓栓塞事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。所有檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的基線資料和血栓栓塞危險(xiǎn)分層

所有患者隨訪時(shí)間至少4年；男性157例（55.3%），女性127例（44.7%）；平均年齡（76.9±8.2）歲（50～95歲），年齡≥75歲者199例（70.1%），65～74歲者54例（19.0%）。

284例患者中，瓣膜性房顫9例（3.2%），非瓣膜性房顫275例（96.8%）；新發(fā)房顫18例（6.3%），陣發(fā)性房顫140例（49.3%），持續(xù)性房顫38例（13.4%），長(zhǎng)程持續(xù)性房顫68例（23.9%），永久性房顫20例（7.0%）。男、女性患者均以陣發(fā)性房顫（分別占43.9%和55.9%）和長(zhǎng)程持續(xù)性房顫（分別占26.1%和21.3%）為主。

CHADS2評(píng)分為0分、1分、≥2分的患者分別有11例（3.9%）、31例（10.9%）、242例（85.2%）；CHA2DS2-VASc評(píng)分為0分、1分、≥2分患者分別有7例（2.5%）、21例（7.4%）、256例（90.1%），兩種評(píng)分模型中≥2分患者的比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.20）。4例（1.4%）CHADS2評(píng)分為0分的患者在CHA2DS2-VASc評(píng)分中為1分，14例（4.9%）CHADS2為1分的患者在CHA2DS2-VASc評(píng)分中≥2分。

2.2 不同抗栓方案治療下的臨床事件發(fā)生情況比較

本研究中抗凝患者68例（23.9%），未抗凝患者216例（76.1%）?？鼓颊咧校?1例服用華法林抗凝，7例服用新型口服抗凝藥（利伐沙班3例，達(dá)比加群酯4例）。隨訪期間共142例（50%）患者出現(xiàn)血栓栓塞事件，其中腦卒中123例（43.3%），系統(tǒng)性栓塞36例（12.7%）。抗凝患者中的血栓栓塞事件（44.1% vs 51.9%）和腦卒中發(fā)生率（33.8% vs 46.3%）均略低于未抗凝患者，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）；兩類患者的出血發(fā)生率相當(dāng)(16.2% vs 19.0%，P=0.60)，見(jiàn)表 1。

表1 抗凝與未抗凝患者中臨床事件發(fā)生情況比較[例(%)]

216例未抗凝患者中，117例（41.2%）接受單藥抗血小板治療（阿司匹林或氯吡格雷），71例（25.0%）接受雙聯(lián)抗血小板治療，28例（9.9%）未接受任何抗栓治療；這三類患者中血栓栓塞事件發(fā)生率分別為51.3%、50.7%和57.1%，腦卒中發(fā)生率分別為45.3%、49.3%和42.9%，系統(tǒng)性栓塞發(fā)生率分別為11.1%、12.7%和10.7%，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 三類未抗凝患者中臨床事件發(fā)生情況比較[例(%)]

2.3 不同CHA2DS2-VASc評(píng)分患者中血栓栓塞事件發(fā)生率比較（圖1）

隨著CHA2DS2-VASc評(píng)分增加，男性和女性患者中血栓栓塞事件發(fā)生率均明顯增加。當(dāng)CHA2DS2-VASc評(píng)分為3分和4分時(shí)，女性患者中血栓栓塞事件發(fā)生率均明顯低于相同分值的男性患者（P均＜0.05）。而當(dāng)CHA2DS2-VASc評(píng)分≤2分或≥5分時(shí)，相同分值的女性患者中血栓栓塞事件發(fā)生率與男性患者間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

2.4 發(fā)生與未發(fā)生血栓栓塞事件患者的臨床特征比較（表 3）

將發(fā)生和未發(fā)生血栓栓塞事件患者的臨床資料、冠脈病變、心功能指標(biāo)、心肌標(biāo)志物及用藥情況進(jìn)行比較分析后得出，發(fā)生血栓栓塞事件的患者年齡更大，合并陳舊性心肌梗死、腦卒中或血栓栓塞史的比例更高，合并高血壓、高尿酸血癥者較多，心功能指標(biāo)較差（左心房增大、左心室射血分?jǐn)?shù)降低、N末端B型利鈉肽原水平升高、紐約心臟協(xié)會(huì)心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。此外，發(fā)生血栓栓塞事件的患者中高脂血癥的比例較低（P=0.02），抗凝比例略低于未發(fā)生血栓栓塞事件患者，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.27）。

圖1 不同CHA2DS2-VASc評(píng)分患者中血栓栓塞事件的發(fā)生率

表3 發(fā)生與未發(fā)生血栓栓塞事件患者臨床特征比較 [例(%)]

2.5 血栓栓塞事件的獨(dú)立影響因素分析（表4）

二元Logistic回歸分析顯示，年齡≥75歲（OR=1.29）、 高 血 壓（OR=1.45）、 慢 性 腎 臟 病（OR=1.33）、左心房增大（OR=3.11）、左心室射血分?jǐn)?shù)＜50%（OR=6.81）、紐約心臟協(xié)會(huì)心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)（OR=1.44）與血栓栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān)（P均＜0.05），而抗凝治療是血栓栓塞事件的獨(dú)立保護(hù)因素（OR=0.32，P＜0.05）。

表4 血栓栓塞事件影響因素的二元Logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

本組房顫合并冠心病患者中≥75歲者占70.1%，合并高血壓和糖尿病患者比例較高，分別為80.6%和36.9%，而上述因素均是CHA2DS2-VASc評(píng)分中評(píng)估血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素。因此，本研究中CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2分者占90.1%，提示這部分人群為血栓栓塞高危人群，這與國(guó)內(nèi)其他研究報(bào)道基本相近[1,3]。

本研究隨訪4年期間出現(xiàn)血栓栓塞事件的患者比例高達(dá)50%，其中主要是腦卒中，發(fā)生率為43.3%。既往文獻(xiàn)報(bào)道，房顫患者中腦卒中的年發(fā)生率約為5%～15%[4]，而國(guó)外房顫合并冠心病人群在規(guī)范抗凝后隨訪時(shí)的腦卒中發(fā)生率仍有1%～3%[5]。本研究與其他報(bào)道存在差異的原因可能與下列因素有關(guān)：（1）本研究中血栓栓塞高危人群比例高達(dá)90%，因此，遠(yuǎn)期血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)高于普通房顫患者；（2）研究觀察的終點(diǎn)為腦卒中和系統(tǒng)性栓塞的復(fù)合事件，而非腦卒中，且隨訪時(shí)間較長(zhǎng)（至少4年），因此算得的事件發(fā)生率為累計(jì)復(fù)合事件發(fā)生率；（3）研究對(duì)象均合并冠心病，冠脈介入治療的比例較高，說(shuō)明冠脈病變嚴(yán)重，而動(dòng)脈硬化是一種全身性疾病，不少患者在診斷房顫時(shí)已有腦血管病史，無(wú)法判斷房顫與腦血管病的發(fā)生孰先孰后，所以在采集臨床資料時(shí)，這些患者也被歸為血栓栓塞人群，有可能高估事件發(fā)生率；（4）本研究人群抗凝率較低，且基本都用華法林抗凝，而電話隨訪中發(fā)現(xiàn)不少患者服用華法林后國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）波動(dòng)大或長(zhǎng)期未達(dá)標(biāo)，維持治療窗內(nèi)時(shí)間短，影響抗凝療效，因此遠(yuǎn)期血栓栓塞事件發(fā)生率較高；（5）多項(xiàng)研究提示，亞洲房顫患者中缺血性腦卒中發(fā)生率高于非亞洲患者，可能與人種差異及遺傳學(xué)背景不同有關(guān)[6-9]。

本研究中雖然血栓栓塞高?；颊弑壤哌_(dá)90.1%，但實(shí)際抗凝患者比例僅23.9%，存在著事件風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)防治療的嚴(yán)重不匹配，這種抗凝嚴(yán)重不足的情況在其他研究中也有體現(xiàn)[3]，反映了我國(guó)目前房顫治療領(lǐng)域中的一個(gè)現(xiàn)實(shí)問(wèn)題。大多數(shù)患者在冠脈介入治療術(shù)后選擇長(zhǎng)期單藥抗血小板或雙聯(lián)抗血小板治療而忽略了抗凝治療，或擔(dān)心出血風(fēng)險(xiǎn)而以抗血小板治療代替抗凝治療。在本研究單因素分析中，抗凝患者的腦卒中和血栓栓塞事件的發(fā)生率雖略低于未抗凝患者，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但經(jīng)多因素回歸分析后我們卻發(fā)現(xiàn)，抗凝治療可明顯降低血栓栓塞事件（OR=0.32，95%CI：0.23～0.43，P=0.00），而抗血小板治療患者與未抗栓患者的血栓栓塞事件發(fā)生率無(wú)差異。這印證了抗血小板治療不能有效預(yù)防血栓栓塞事件，這類人群的抗栓治療仍須以抗凝為基礎(chǔ)。文獻(xiàn)也曾報(bào)道，調(diào)整劑量的華法林可使腦卒中的相對(duì)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低64%，療效優(yōu)于單藥抗血小板或雙聯(lián)抗血小板治療。2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)房顫指南也建議，房顫合并冠心病患者的抗栓策略應(yīng)視冠心病類型、冠脈介入治療術(shù)后不同階段及出血風(fēng)險(xiǎn)而定，總體原則是在抗凝的基礎(chǔ)上聯(lián)合抗血小板治療（冠脈介入術(shù)后1年內(nèi)或ACS發(fā)病1年內(nèi)）或單純抗凝治療（冠脈介入治療1年后）[10]。

由于本研究為單中心回顧性病例研究，未設(shè)立房顫或冠心病對(duì)照組，樣本量有限，可能存在隨機(jī)誤差風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致一些組間差異難以顯現(xiàn)。此外，研究的隨訪過(guò)程為非干預(yù)性研究，對(duì)患者INR監(jiān)測(cè)及華法林劑量調(diào)整把控不夠全面，導(dǎo)致有效抗凝的患者比例較低。我們會(huì)在后續(xù)研究中增加樣本量，進(jìn)一步擴(kuò)大研究人群，發(fā)現(xiàn)更多可干預(yù)的危險(xiǎn)因素，并通過(guò)主動(dòng)監(jiān)測(cè)INR提高抗凝療效，從而改善人群的總體預(yù)后。

綜上，房顫合并冠心病患者為房顫人群中的一類特殊群體，多為高齡患者，合并基礎(chǔ)疾病多，血栓栓塞高危患者比例高，遠(yuǎn)期血栓栓塞事件發(fā)生率極高。為了改善遠(yuǎn)期預(yù)后，我們應(yīng)控制好這類人群的血壓和血脂水平，積極處理冠脈病變，維護(hù)和改善心功能，根據(jù)卒中危險(xiǎn)評(píng)分給予有效的抗凝治療。