原發(fā)性醛固酮增多癥高血壓患者臨床特征分析

劉小寧，蔡軍，馬文君，周憲梁，宋雷，張慧敏，吳海英，婁瑩，郝素芳，卞瑾，張雪，刁曉林，徐心儀

方法：回顧性收集2016-01至2017-12期間中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院高血壓病房收治的4 782例高血壓患者資料，將其中的PA患者與原發(fā)性高血壓（PH）患者根據(jù)年齡、性別1:2匹配后比較其臨床特征，并比較血鉀正常和低鉀血癥（＜3.5 mmol/L）PA患者的臨床特征。

結(jié)果：247例（5.2%）患者確診為PA，其中位年齡48.8（16.6）歲，男性148例（59.9%），143例（57.9%）有低鉀血癥。與PH患者相比，PA患者收縮壓較高[150（24）mmHg vs 145（27）mmHg，1 mmHg=0.133 kPa]，左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）較高 [83.4（36.6）g/m2 vs 75.7（26.2）g/m2]，尿微量白蛋白 /肌酐較高 [24.1（41.1）mg/g vs 10.5（22.1）mg/g]，合并冠心?。?2.6% vs 7.7%）和外周動脈疾?。?1.7% vs 4.7%）者比例較高，但低密度脂蛋白膽固醇[2.6（1.0）mmol/L vs 2.9（1.1）mmol/L]、總膽固醇 [4.4（1.2）mmol/L vs 4.6（1.3）mmol/L]和糖化血紅蛋白水平 [5.4（0.6）% vs 5.6（0.6）%]較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。與血鉀正常的PA患者相比，低鉀血癥PA患者年齡較小[45.9（16.8）歲 vs 51.3（14.3）歲 ]，但舒張壓[95（26）mmHg vs 90（20）mmHg]、尿微量白蛋白/肌酐[28.5（40.6）mg/g vs 20.5（32.8）mg/g]和LVMI [86.5（34.8）g/m2 vs 77.9（31.8）g/m2]較高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。

結(jié)論：與PH患者相比，PA患者靶器官損害重，合并心血管病比例高。有低鉀血癥的PA患者年齡較小，但舒張壓較高且靶器官損害較重。

原發(fā)性醛固酮增多癥（PA）是指腎上腺皮質(zhì)分泌過量醛固酮，使腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性受抑制，過量的醛固酮導(dǎo)致水鈉潴留，血容量增多，臨床出現(xiàn)高血壓伴或不伴低血鉀。PA是繼發(fā)性高血壓的重要組成部分，大部分PA是由于出現(xiàn)高血壓才被診斷[1]，因此需引起心內(nèi)科醫(yī)生的高度重視。PA由于激素水平異常而出現(xiàn)獨(dú)立于高血壓之外的靶器官損害，常導(dǎo)致靶器官損害出現(xiàn)更早，程度更重[2，3]，及早診斷后對因治療或手術(shù)切除治療后，作為繼發(fā)癥狀的高血壓通常可完全或明顯緩解，對這部分患者的靶器官保護(hù)和遠(yuǎn)期生活質(zhì)量提高有很大意義。本研究就我院高血壓中心近兩年住院患者中PA患者的臨床特征及靶器官損害情況進(jìn)行了總結(jié)分析。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院高血壓中心2016-01至2017-12期間因高血壓首次住院的患者共4782例，將其中的PA患者與原發(fā)性高血壓（PH）患者根據(jù)年齡、性別按1:2的比例匹配后比較其臨床特征。將PA患者按血鉀≥3.5 mmol/L 或＜3.5 mmol/L分為血鉀正常PA患者和低鉀血癥PA患者進(jìn)行亞組分析。

1.2 研究方法與內(nèi)容

本研究中，高血壓的診斷及危險(xiǎn)分層依據(jù)1999年世界衛(wèi)生組織/國際高血壓學(xué)會（WHO/ISH）高血壓治療指南的標(biāo)準(zhǔn)。PA根據(jù)患者癥狀、體征及血鉀、臥立位醛固酮/腎素比值（ARR）、卡托普利試驗(yàn)、生理鹽水輸注試驗(yàn)、雙腎上腺影像學(xué)檢查、雙側(cè)腎上腺靜脈采血、基因檢測等檢查予以確診并定位[4]。

患者入院后完善血常規(guī)、肝腎功能、血糖、血脂、電解質(zhì)、甲狀腺功能、血?dú)夥治?、性腺六?xiàng)、超聲心動圖、X線胸片、頸動脈超聲、眼底檢查、睡眠呼吸暫停初評、四肢血壓、踝肱指數(shù)、24小時(shí)動態(tài)血壓、臥立位醛固酮和腎素、血兒茶酚胺、尿變腎上腺素/尿變?nèi)ゼ啄I上腺素、24小時(shí)尿鉀和尿鈉、24小時(shí)尿醛固酮、尿常規(guī)、尿微量白蛋白/肌酐、血清皮質(zhì)醇節(jié)律及過夜1 mg地塞米松抑制試驗(yàn)、上午8點(diǎn)促腎上腺皮質(zhì)激素、雙腎腎上腺腎動脈計(jì)算機(jī)斷層攝影/超聲等初篩試驗(yàn)和靶器官損害初評檢查。根據(jù)化驗(yàn)檢查結(jié)果酌情決定是否繼續(xù)做進(jìn)一步確診試驗(yàn)、定位檢查和靶器官損害的進(jìn)一步評價(jià)。

本研究還收集患者的一般臨床資料，包括性別、年齡、體重指數(shù)（BMI）、入院血壓。血化驗(yàn)指標(biāo)包括血鉀、血鈉、空腹血糖、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、甘油三酯、總膽固醇、血肌酐、尿酸、糖化血紅蛋白、N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）、同型半胱氨酸及立位血漿醛固酮、腎素、ARR。尿化驗(yàn)指標(biāo)包括24小時(shí)尿醛固酮、尿微量白蛋白/肌酐、24小時(shí)尿鉀、24小時(shí)尿鈉。超聲心動圖指標(biāo)包括左心房前后徑、左心室舒張末期前后徑、舒張末期室間隔厚度、左心室后壁厚度、左心室射血分?jǐn)?shù)，并計(jì)算左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）[5]。同時(shí)收集患者合并冠心病、心肌梗死、心力衰竭、心房顫動、2型糖尿病、腦梗死、腦出血、睡眠呼吸暫停綜合征、腎功能不全、主動脈夾層、主動脈瘤、外周動脈狹窄/閉塞等情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)處理應(yīng)用R i386 3.4.3軟件包完成，應(yīng)用SPSS 22.0軟件包復(fù)核。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布的以中位數(shù)（四分位間距）表示。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（構(gòu)成比）表示。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 原發(fā)性醛固酮增多癥患者與原發(fā)性高血壓患者的一般資料比較（表1）

4782例高血壓患者中，確診PA患者247例。PA患者中位年齡48.8（16.6）歲，男性148例（59.9%），存在低鉀血癥143例（57.9%），56例（22.7%）合并中、重度睡眠呼吸暫停綜合征。

與PH患者相比，PA患者收縮壓較高[150（24）mmHg vs 145（27）mmHg，1 mmHg=0.133 kPa]，血鉀 較 低 [（3.4±0.5）mmol/L vs（3.9±0.4）mmol/L]，血鈉較高[（141.2±2.5）mmol/L vs （140.1±2.1）mmol/L]，24小 時(shí) 尿 鉀 較 高 [21.6（12.2）mmol vs 18.8（11.5）mmol]，24小時(shí)尿鈉較低[64.0（38.2）mmol vs 71.8（50.3）mmol]，立位血漿醛固酮較高[20.1（14.4）ng/dl vs 12.3（9.1）ng/dl]，立位血漿腎素較低 [3.7（6.7）μIU/ml vs 24.2（38.9）μIU/ml]，立位 ARR 較高 [4.8（11.3）（ng/dl）/（μIU/ml） vs 0.5（0.8）（ng/dl）/（μIU/ml）]， 24 小時(shí)尿醛固酮較高 [5.9（5.6）μg vs 3.4（3.4）μg]，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。而兩類患者間BMI、舒張壓、尿酸、同型半胱氨酸水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

與PH患者相比，PA患者LDL-C水平低[2.6（1.0）mmol/L vs 2.9（1.1）mmol/L]，總膽固醇水平低 [4.4（1.2）mmol/L vs 4.6（1.3）mmol/L]，糖化血紅蛋白水平低[5.4（0.6）% vs 5.6（0.6）%]，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。而兩類患者間空腹血糖、HDL-C、甘油三酯水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

2.2 原發(fā)性醛固酮增多癥患者與原發(fā)性高血壓患者的靶器官損害情況比較（表1）

超聲心動圖指標(biāo)中，PA患者的左心房前后徑[37（6）mm vs 35（5）mm]、左心室舒張末期前后徑 [49（5）mm vs 48（6）mm]、室間隔厚度 [10（2）mm vs 10（2）mm]、左心室后壁厚度[10（2）mm vs 9（1）mm]均大于PH患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。與PH患者相比，PA患者LVMI較高[83.4（36.6）g/m2vs 75.7（26.2）g/m2]， NT-proBNP 較 高[57.4（69.4）pg/ml vs 38.1（53.8）pg/ml]，合并冠心病比例較高（12.6% vs 7.7%），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。兩類患者間左心室射血分?jǐn)?shù)及合并心肌梗死、心力衰竭、心房顫動比例差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

與PH患者相比，PA患者尿微量白蛋白/肌酐較高[24.1（41.1）mg/g vs 10.5（22.1）mg/g]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。而兩類患者間血肌酐、合并腎功能不全比例差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

表1 原發(fā)性醛固酮增多癥患者與原發(fā)性高血壓患者臨床特征比較

表1 原發(fā)性醛固酮增多癥患者與原發(fā)性高血壓患者臨床特征比較

注：LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；NT-proBNP：N末端B型利鈉肽原。*：數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布，用中位數(shù)（四分位間距）表示。1 mmHg=0.133 kPa

48.4 (20.5) 0.887 302 (61.1) 0.750 26.1±3.4 0.327 145 (27) 0.003入院左上肢舒張壓 (mmHg) 91 (21) 90 (20) 0.323血鉀 (mmol/L) 3.4±0.5 3.9±0.4 ＜0.001血鈉 (mmol/L) 141.2±2.5 140.1±2.1 ＜0.001空腹血糖 (mmol/L) * 5.0 (1.1) 5.1 (1.1) 0.380 LDL-C (mmol/L)* 2.6 (1.0) 2.9 (1.1) ＜0.001 HDL-C (mmol/L)* 1.1 (0.3) 1.1 (0.4) 0.235甘油三酯 (mmol/L)* 1.5 (1.1) 1.5 (0.9) 0.786總膽固醇 (mmol/L)* 4.4 (1.2) 4.6 (1.3) 0.002血肌酐 (μmol/L)* 76.0 (25.6) 74.5 (21.9) 0.153血尿酸 (μmol/L)* 337.4 (132.9)340.3 (122.4)0.675糖化血紅蛋白 (%)* 5.4 (0.6) 5.6 (0.6) 0.012 NT-proBNP (pg/ml)* 57.4 (69.4) 38.1 (53.8) ＜0.001同型半胱氨酸 (μmol/L)* 14.0 (7.0) 13.9 (6.5) 0.902立位血漿醛固酮 (ng/dl)* 20.1 (14.4) 12.3 (9.1) ＜0.001立位血漿腎素 (μIU/ml)* 3.7 (6.7) 24.2 (38.9) ＜0.001立位醛固酮/腎素比值 (ng/dl)/ (μIU/ml)* 4.8 (11.3) 0.5 (0.8) ＜0.001 24小時(shí)尿醛固酮 (μg)* 5.9 (5.6) 3.4 (3.4) ＜0.001尿微量白蛋白/肌酐 (mg/g)* 24.1 (41.1) 10.5 (22.1) ＜0.001 24小時(shí)尿鉀 (mmol)* 21.6 (12.2) 18.8 (11.5) 0.011 24小時(shí)尿鈉 (mmol)* 64.0 (38.2) 71.8 (50.3) 0.026超聲心動圖指標(biāo)*左心房前后徑 (mm) 37 (6) 35 (5) ＜0.001左心室舒張末期前后徑 (mm) 49 (5) 48 (6) ＜0.001左心室射血分?jǐn)?shù) (%) 65 (5) 65 (5) 0.659室間隔厚度 (mm) 10 (2) 10 (2) ＜0.001左心室后壁厚度 (mm) 10 (2) 9 (1) ＜0.001左心室質(zhì)量指數(shù) (g/m2) 83.4 (36.6) 75.7 (26.2) ＜0.001冠心病[例 (%)] 31 (12.6) 38 (7.7) 0.032心肌梗死[例 (%)] 3 (1.2) 3 (0.6) 0.385心力衰竭[例 (%)] 4 (1.6) 4 (0.8) 0.315心房顫動[例 (%)] 7 (2.8) 6 (1.2) 0.113 2型糖尿病[例 (%)] 32 (13.0) 66 (13.4) 0.878腦梗死[例 (%)] 29 (11.7) 50 (10.1) 0.501腦出血[例 (%)] 4 (1.6) 6 (1.2) 0.653腎功能不全[例 (%)] 8 (3.2) 8 (1.6) 0.153外周動脈狹窄/閉塞[例 (%)] 29 (11.7) 23 (4.7) ＜0.001

兩類患者間合并腦梗死、腦出血的比例差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。PA患者合并外周動脈狹窄/閉塞的比例高于PH患者（11.7% vs 4.7%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。

2.3 低鉀血癥與血鉀正常的PA患者臨床特征比較（表2）

與血鉀正常的PA患者相比，低鉀血癥PA患者雖然年齡較小[45.9（16.8）歲vs 51.3（14.3）歲]，但舒張壓較高[95（26）mmHg vs 90（20）mmHg]，血鈉較高[（141.5±2.7）mmol/L vs （140.7±2.1）mmol/L]，立位血漿醛固酮較高[22.6（17.7）ng/dl vs 19.1（9.6）ng/dl]，立位 ARR 較高 [5.5（14.5）（ng/dl）/（μIU/ml） vs 4.0（5.3）（ng/dl）/（μIU/ml）]，24 小 時(shí) 尿醛固酮較高 [6.9（7.6）μg vs 4.8（3.6）μg]，尿微量白蛋白/肌酐較高[28.5（40.6）mg/g vs 20.5（32.8）mg/g] ，LVMI較高 [86.5（34.8）g/m2vs 77.9（31.8）g/m2]，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。余指標(biāo)在兩類患者間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

表2 低鉀血癥與血鉀正常的原發(fā)性醛固酮增多癥患者臨床特征比較

3 討論

近兩年，PA占我院所有高血壓住院患者的5.2%，是繼發(fā)性高血壓的第三大病因（占16.8%），是內(nèi)分泌性高血壓的第一大病因（占66.6%）。

過去幾十年，PA一直被認(rèn)為是少見病。近年來隨著篩查方法、確診試驗(yàn)和試驗(yàn)切點(diǎn)值的不斷改進(jìn)、規(guī)范和完善，PA的檢出率大大提高了。1981年Hiramatsu等[6]首次采用ARR作為PA的篩查指標(biāo)。隨后，Gordon等[7]利用ARR對高血壓患者進(jìn)行PA篩查，發(fā)現(xiàn)該病的檢出率增加了10倍。近年來，Song等[8]對確診試驗(yàn)切點(diǎn)值的摸索、改進(jìn)，進(jìn)一步提高了PA檢出的敏感性和特異性。智利學(xué)者M(jìn)osso等[9]對609例高血壓患者進(jìn)行PA篩查，確診37例（6.1%），其中高血壓1級6例（1.99%）、2級15例（8.02%）、3級16例（13.2%）。Calhoun等[10]在難治性高血壓患者中篩查PA，其患病率高達(dá)17%～23%。由此可見，對高血壓特別是難治性高血壓人群進(jìn)行PA的篩查非常有臨床指導(dǎo)意義。

目前PA的臨床診斷思路包括初篩、確診和分型。初篩主要采用臥立位ARR。確診試驗(yàn)主要包括高鈉飲食試驗(yàn)、靜脈生理鹽水試驗(yàn)、氟氫考地松抑制試驗(yàn)及卡托普利試驗(yàn)，我院目前主要采用靜脈生理鹽水試驗(yàn)和卡托普利試驗(yàn)。分型診斷則根據(jù)腎上腺影像學(xué)檢查和分側(cè)腎上腺靜脈采血。值得注意的是，高血壓伴低鉀血癥是PA的典型臨床表現(xiàn)，但國外文獻(xiàn)顯示只有9%～37%的PA患者存在低鉀血癥[9，11-13]，本研究中低鉀血癥的PA患者占57.9%。因此要避免漏診一些癥狀不典型的PA患者。而且，由于激素分泌的不穩(wěn)定性，對可疑患者需反復(fù)多次驗(yàn)證，必要時(shí)行分側(cè)腎上腺靜脈取血輔助診斷。同時(shí)要注意篩查時(shí)避免藥物、身體特殊生理病理狀態(tài)等干擾因素的影響。

本研究中有56例PA患者合并中、重度睡眠呼吸暫停綜合征，占PA患者總數(shù)的22.7%。目前已經(jīng)有研究證實(shí)，睡眠呼吸暫停綜合征與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)有關(guān)[14]。患者的睡眠呼吸暫停綜合征越重，血漿醛固酮水平越高，而經(jīng)持續(xù)正壓通氣治療后的睡眠呼吸暫停綜合征患者血漿醛固酮水平可明顯下降[15]。因此，睡眠呼吸暫停綜合征與PA的發(fā)病是否相關(guān)，尚待進(jìn)一步研究探討。

有研究發(fā)現(xiàn)，PA患者的動脈粥樣硬化和心腦血管病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著高于PH患者[16，17]。Aronova等[18]的研究結(jié)果顯示，與PH患者相比，PA患者左心室肥厚、動脈硬化、蛋白尿等靶器官損害更重。本研究中，與PH患者相比，PA患者雖然LDL-C、總膽固醇、糖化血紅蛋白水平均較低，但合并冠心病、外周動脈疾病的比例反而較高。這可能與PA患者除了因高血壓自身造成的心血管危害以外，與之伴隨的低血鉀、高醛固酮等因素還可導(dǎo)致獨(dú)立于高血壓之外的靶器官損害，其危害程度較PH更大[2-3]。過量分泌的醛固酮一方面造成水鈉潴留，導(dǎo)致高血壓及血液動力學(xué)改變，從而使血管功能異常、管壁重構(gòu)、內(nèi)皮功能紊亂導(dǎo)致靶器官損害；另一方面醛固酮本身與受體結(jié)合后可促進(jìn)纖維化、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)及細(xì)胞增殖等，進(jìn)一步導(dǎo)致靶器官損害。因此早期診斷和治療PA具有非常重要的臨床意義。

Abad-Cardiel等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，左心室肥厚是PA患者最常見的靶器官損害。有文獻(xiàn)顯示，與年齡、性別和血壓均匹配的PH患者相比，PA患者的LVMI明顯升高，且手術(shù)切除腺瘤或使用醛固酮拮抗劑類藥物治療后LVMI顯著改善[20]。本研究中，與PH患者相比，PA患者左心房、左心室較大，LVMI和NT-proBNP水平較高。PA患者NT-proBNP水平高，一方面可能是因?yàn)榉置谶^量的醛固酮引起血容量增加、心臟負(fù)荷加重、心室受到機(jī)械牽張，B型利鈉肽（BNP）分泌增多。Kato等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，PA患者的BNP水平與血容量呈正相關(guān)，且術(shù)前高，手術(shù)切除腺瘤后有所下降；另一方面也可能與心臟外的BNP產(chǎn)生有關(guān)。Zhou等[22]的研究顯示，腎上腺髓質(zhì)增生患者增生側(cè)腎上腺靜脈血中BNP水平明顯高于對側(cè)，手術(shù)切除治療后則顯著降低，提示腎上腺髓質(zhì)可能產(chǎn)生BNP。但是腎上腺髓質(zhì)來源的BNP與心原性的BNP有何區(qū)別，尚待進(jìn)一步研究。

有研究報(bào)道，PA患者在疾病的早期階段，腎功能損傷程度可能被腎小球的高濾過狀態(tài)所掩蓋，過高的高醛固酮水平協(xié)同維持了腎小球?yàn)V過率[23]。本研究中，PA患者尿微量白蛋白/肌酐比值明顯高于PH患者，提示PA早期腎損害較重。Kuo等[24]的Meta分析顯示，腎臟相對高濾過狀態(tài)是PA患者的特征之一，這種現(xiàn)象超出了血壓的影響。因此在實(shí)際臨床工作中應(yīng)注意，即使腎小球?yàn)V過率正常，也需警惕PA患者隱匿性腎損害的可能性。

本研究中，與血鉀正常的PA患者比較，低鉀血癥PA患者雖然年齡小，但血醛固酮水平高，尿微量白蛋白/肌酐比值高，LVMI高。Lin等[25]的研究顯示，低鉀血癥的PA患者左心室肥厚程度明顯重于血鉀正常的PA患者。這提示我們，存在低鉀血癥的PA患者靶器官損害更早、更重，更需引起重視、及早診治。

總之，PA患者較PH患者靶器官損害重，存在低鉀血癥的PA患者更甚。因此，心內(nèi)科醫(yī)生在日常工作中對早發(fā)高血壓、難治性高血壓、近期血壓明顯增高、早發(fā)或嚴(yán)重靶器官損害、高血壓合并低鉀血癥、高血壓合并腎上腺意外瘤、高血壓伴睡眠呼吸暫停等情況時(shí)，需警惕并篩查PA。