加味黃芪桂枝五物湯輔助介入治療對急性心肌梗死患者心肌保護作用及血清D-二聚體、NT-proBNP、ET-1表達的影響

詹海琴 曹志尉 孟 靜

（南京醫(yī)科大學附屬淮安市第一人民醫(yī)院，江蘇 淮安 223300）

急性心肌梗死（AMI）是指在冠脈粥樣硬化斑塊的基礎(chǔ)上，某些因素導致冠脈粥樣斑塊破裂，血小板聚集于破裂的斑塊表面，形成血栓，冠脈管腔受阻，致使心肌發(fā)生持久而嚴重的缺血，最終導致部分心肌發(fā)生急性壞死。本病臨床主要表現(xiàn)為持久而劇烈的胸骨后疼痛，并伴有血清心肌酶活性升高和進行性心電圖改變，治療不及時易并發(fā)休克、心律失常及心力衰竭，嚴重危及患者生命安全［1］。經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）治療是目前臨床治療急性心肌梗死的“金標準”，其能快速恢復(fù)心肌血液灌注，緩解因缺血導致的心肌損傷及壞死。但臨床研究發(fā)現(xiàn)，心肌缺血后血液再灌注本身亦能導致心肌細胞損傷或壞死，甚至出現(xiàn)無復(fù)流、梗死面積擴大等心肌缺血再灌注損傷問題，嚴重損害心肌組織［2］。中醫(yī)治療AMI有著豐富的經(jīng)驗和獨特的優(yōu)勢，其認為AMI介入治療后引起的再灌注損傷屬本虛標實之證，患者正氣虛損，加上手術(shù)創(chuàng)傷，使得血瘀、氣滯、寒凝、痰阻等瘀毒之邪堵塞于心脈，久而成痹，故應(yīng)盡快給予益氣活血、泄毒化痰、溫經(jīng)通痹之法干預(yù)，以減輕心肌再灌注損傷，保護心肌，改善患者心功能。本研究中，筆者采用加味黃芪桂枝五物湯輔助PCI術(shù)對AMI患者進行治療，通過觀察對患者心功能、血清D-二聚體、NT前端B型鈉尿肽水平 （NT-proBNP）、內(nèi)皮素-1（ET-1）表達的影響，探討加味黃芪桂枝五物湯治療AMI的療效和作用機制?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 診斷標準：西醫(yī)診斷標準參照《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》［3］；中醫(yī)診斷標準符合《中醫(yī)內(nèi)科學》對胸痹心痛-氣虛心血瘀阻證的規(guī)定［4］。納入標準：符合中西醫(yī)診斷標準；年齡30～75歲，性別不限；對本研究知情并簽署知情同意書。排除標準：合并肝腎功能衰竭、惡性腫瘤、嚴重自身免疫性疾病及血液系統(tǒng)疾病者；合并嚴重心臟機械并發(fā)癥者；近期有手術(shù)史、外傷史及急慢性感染史；合并精神障礙患者。

1.2 臨床資料 選取2016年1月至2017年1月在本院心內(nèi)科住院治療的AMI患者84例，采用隨機數(shù)字表法將患者隨機分為觀察組與對照組，各42例。兩組患者臨床資料差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組臨床資料比較

1.3 治療方法 兩組患者均給予急診PCI手術(shù)治療及圍術(shù)期常規(guī)西藥治療，術(shù)前給予阿司匹林（沈陽澳華制藥有限公司，國藥準字H10960304，規(guī)格：50 mg）300 mg，嚼服；氯吡格雷［賽諾菲（杭州）制藥有限公司，國藥準字 H20056410，規(guī)格：75 mg］600 mg，頓服。術(shù)中給予肝素鈉1000 U/kg靜脈推注，每小時追加1000 U。術(shù)后給予低分子肝素鈉［愛德藥業(yè)（北京）有限公司，國藥準字 H20066825，規(guī)格：1 mL∶5000 抗 XaIU］5000 IU皮下注射，每12小時1次，連續(xù)用7 d；給予阿司匹林每日300 mg，1個月后每日100 mg，口服，長期維持；普伐他汀（華北制藥股份有限公司，國藥準字H20050736，規(guī)格：10 mg）每日20 mg，口服，連續(xù)用藥6個月；氯吡格雷每日75 mg，口服，連續(xù)用藥12個月。觀察組在以上治療基礎(chǔ)上，于PCI術(shù)后當天給予加味黃芪桂枝五物湯治療，組方：黃芪 30 g，白芍 15 g，川芎 15 g，當歸15 g，元胡 15 g，丹參 15 g，桂枝 12 g，炒白術(shù) 12 g，薤白 9 g，黃連 9 g，人參 9 g，瓜蔞 9 g，三七 6 g，生姜 6 g，大棗6 g。上方加水煎煮，收汁200 mL，早晚溫服各1次，2周為1個療程，共治療1個療程。兩組均治療2周后，評估療效。

1.4 觀察指標 按照TIMI血流分級法［5］評估患者冠脈血流再灌注狀況；檢測患者治療前后心率（HR）、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）指標變化。檢測患者治療前后血清心肌損傷標志物水平變化，采用酶聯(lián)免疫法（ELISA）檢測心肌損傷標志物肌鈣蛋白（cTnI）水平，采用化學發(fā)光法檢測肌酸激酶（CK）和肌酸磷化酶-同功酶（CK-MB）水平；采用ELISA法檢測治療前后血清D-二聚體、ET-1、NT-BNP 水平。

1.5 療效標準 TIMI 0級：冠脈血管閉塞，冠脈遠端無前向血流。TIMI 1級：病變遠端血管有前向血流灌注，但不能充盈遠端血管床。TIMI 2級：病變遠端血管經(jīng)3個以上的心動周期后才能夠完全充盈。TIMI 3級：造影劑可充盈冠脈遠端血管，且在3個心動周期內(nèi)能夠完全清除。

1.6 統(tǒng)計學處理 應(yīng)用SPSS23.0統(tǒng)計軟件。計量資料以（±s）表示，數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布，方差齊時采用t檢驗，方差不齊時采用校正t檢驗；計數(shù)資料采用百分比表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后冠脈再灌注狀況比較 見表2。兩組治療后TIMI3級例數(shù)較治療前顯著升高（P＜0.01），且觀察組治療后TIMI3級例數(shù)顯著高于對照組 （P＜0.05）。

2.2 兩組治療前后心率、血壓指標比較 見表3。兩組治療后 HR、SBP、DBP較治療前均顯著降低（P＜0.05），且觀察組心率、血壓指標低于對照組（P＜0.05）。

2.3 兩組治療前后血清心肌損傷標志物水平比較見表4。兩組治療后血清CK、CK-MB、cTnI水平較治療前均顯著降低（P＜0.01），且觀察組低于對照組（P＜0.01）。

表2 兩組治療前后冠脈再灌注狀況比較（n）

表3 兩組治療前后心率、血壓指標比較（±s）

表3 兩組治療前后心率、血壓指標比較（±s）

組 別 時 間 DBP（mmHg）HR（次/min） SBP（mmHg）觀察組 治療前 87.11±9.84（n＝42） 治療后 72.38±8.36*△對照組 治療前 80.12±9.15 103.87±11.42 138.58±15.02 72.59±8.37**△ 105.76±11.14*△105.03±11.62 137.92±14.81（n＝42） 治療后 86.95±9.81**85.34±9.62** 115.81±12.26**

表4 兩組治療前后血清心肌損傷標志物水平比較（±s）

表4 兩組治療前后血清心肌損傷標志物水平比較（±s）

組 別 時 間 cTnI（ng/mL）CK（IU/L） CK-MB（U/L）觀察組 治療前 18.91±2.12（n＝42） 治療后 61.37±7.24**△△對照組 治療前 19.07±2.16 331.15±32.36 42.88±5.35 1241.52±125.07**△△ 98.76±10.02**△△327.27±30.86 43.02±5.41（n＝42） 治療后 90.35±9.81**1685.74±159.31** 167.61±17.83**

2.4 兩組治療前后血清D-二聚體、NT-proBNP及ET-1水平比較 見表5。兩組治療后血清D-二聚體、NT-proBNP及ET-1水平較治療前均顯著降低 （P＜0.01），且觀察組低于對照組（P＜0.01）。

表5 兩組治療前后血清D-二聚體、NT-proBNP及ET-1水平比較（±s）

表5 兩組治療前后血清D-二聚體、NT-proBNP及ET-1水平比較（±s）

組 別 時 間 ET-1（pg/mL）D-二聚體（ng/mL） NT-proBNP （pg/mL）觀察組 治療前 163.31±17.42（n＝42） 治療后 42.36±5.31**△△對照組 治療前 165.17±18.16 2531.65±185.31 932.78±87.55 321.54±31.08**△△ 271.51±38.28**△△2526.27±190.31 928.02±91.21（n＝42） 治療后 76.45±8.71**732.91±68.56** 347.42±41.23**

3 討 論

介入治療是臨床公認的治療急性心肌梗死最為有效的方法，其能夠更早開通梗死相關(guān)動脈，促進梗死心肌再灌注，降低臨床病死率［6］。但患者術(shù)后心肌缺血再灌注損傷仍不可避免，雖然梗死相關(guān)動脈在開通后的再灌注能夠改善患者心肌缺血狀況，促進心肌細胞功能的恢復(fù)，但也可誘發(fā)心肌細胞超微結(jié)構(gòu)的不可逆性壞死，加重心肌細胞損傷［7］。目前，臨床關(guān)于再灌注心肌損傷的機制尚不明確，多數(shù)學者認為內(nèi)皮損傷、組織因子釋放及凝血和纖溶系統(tǒng)激活等多種因素相關(guān)。大量臨床研究表明，介入治療能夠誘發(fā)微血栓的形成，使凝血因子的釋放量增加，導致血小板功能紊亂和纖溶活性降低，發(fā)生微循環(huán)功能障礙，加重心肌損傷。D-二聚體是一種特異性纖溶標記物，能夠反映纖維蛋白的溶解功能。徐輝等［8］研究發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死患者的血清D-二聚體水平量顯著高于正常人，且患者D-二聚體水平與患者的病情存在正性相關(guān)。隨著臨床對急性心肌梗死病變和預(yù)后評價指標的深入研究，越來越多的研究證實，急性心肌梗死患者普遍存在血清NT-proBNP濃度升高的現(xiàn)象，且多數(shù)學者普遍認為急性心肌梗死患者因動脈粥樣發(fā)生破裂，使產(chǎn)生的血栓阻塞冠狀血流循環(huán)，引發(fā)心肌缺血，并導致左心室充盈壓力和張力升高，誘導心室壁分泌大量NT-proBNP［9］。劉鐵紅等［10］研究結(jié)果也證實，血清NT-ProBNP水平與急性心梗有很高的相關(guān)性，并認為血清NT-ProBNP水平不僅對預(yù)測和評估心血管事件具有重要的意義，也可作為早期診斷急性心肌梗死的一項重要指標。ET-1是血管內(nèi)皮功能的標志物，其能夠反映出血管內(nèi)皮功能的損傷程度。臨床最新研究表明，心肌微血管內(nèi)皮功能破壞是急性心肌梗死介入治療冠狀動脈再通后心肌缺血再灌注損傷的重要機制之一［11］。本次研究結(jié)果顯示，觀察組治療后內(nèi)皮功能障礙改善狀況顯著優(yōu)于對照組，這可能是通過此機制對急性心肌梗死患者起到相對更好的治療作用。

急性心肌梗死可歸屬為中醫(yī)學“真心痛”范疇。中醫(yī)學認為急性心肌梗死介入治療后再灌注損傷屬本虛標實之證，本虛者，其一患者病情危重，重病耗氣，陽氣損傷；其二再灌注過程過于峻猛，介入治療對梗塞血管和微血管內(nèi)皮造成損傷，即心脈脈體和絡(luò)脈受損，耗損正氣。標實者，其一情志刺激、寒邪等引起氣滯、血瘀、寒凝、痰阻等，諸邪堵塞于心脈，其二介入治療所用支架異物對血管內(nèi)皮造成損傷，導致心脈脈體受損，心脈營衛(wèi)不和，血瘀、痰濁等日久化熱生毒，瘀毒之邪入血而為痹，致使胸中陽氣不展?；谝陨喜C認識，中醫(yī)治法應(yīng)為益氣活血、泄毒化痰、溫經(jīng)通痹。本研究所用加味黃芪桂枝五物湯由黃芪、白芍、川芎、當歸、元胡、丹參、桂枝、炒白術(shù)、薤白、黃連、人參、瓜蔞、三七、生姜、大棗組成，方中黃芪為君藥，具有補氣培元、益氣固表、扶助心氣之功。桂枝、白芍共為臣藥，其中桂枝通經(jīng)和血、益氣溫陽；白芍緩中止痛、養(yǎng)血柔肝。川芎、當歸、元胡、丹參、三七共為佐藥，其中川芎活血祛瘀、行氣止痛；當歸活血補血、潤腸之痛；元胡理氣止痛、活血散瘀；丹參祛瘀止痛、活血調(diào)經(jīng)；三七散瘀止血、消腫止痛。炒白術(shù)、薤白、黃連、人參、瓜蔞、生姜、大棗共為佐使，其中白術(shù)健脾益氣、燥濕利水；薤白理氣寬胸、通陽散結(jié)；黃連清心熱、泄瘀毒；人參復(fù)脈固脫、益氣養(yǎng)心；瓜蔞寬胸散結(jié)、清熱滌痰；生姜辛溫，可疏散風邪；大棗甘溫，可養(yǎng)血益氣。諸藥合用共奏益氣活血、泄毒化痰、溫經(jīng)通痹之功效，可使瘀血得以通暢，痰濁得以溫化，瘀毒得以疏泄，胸陽得以布展，心脈氣血順暢，則疾病得以解除?，F(xiàn)代藥理學研究證實，黃芪中含有的黃芪甲苷成分具有保護心肌細胞線粒體，抑制心肌細胞凋亡，改善心肌能量代謝及保護心肌的作用［12］；桂枝能夠顯著提高冠狀動脈的血流量，改善冠狀動脈循環(huán)，從而增加心脈營養(yǎng)血流量［13］；白芍中含有的白芍總苷對急性心肌梗死模型動物具有顯著的心肌保護作用［14］；川芎能夠顯著改善冠脈血液循環(huán)，減輕心肌細胞損傷，并能有效改善心肌梗死面積，減輕心肌病變程度，從而達到保護心臟的目的［15］；丹參能通過多靶點作用顯著改善實驗動物血液中濃、黏、聚、滯狀態(tài)，從而改善血液循環(huán)，保護血管內(nèi)皮細胞功能；三七中含有的總皂苷成分能夠顯著改善冠脈結(jié)扎致急性心肌缺血家兔的心電圖，減小心肌梗死面積，并對心肌缺血-再灌注損傷具有較強的保護作用［16］；薤白提取物能夠有效對抗垂體后葉素所致大鼠急性心肌缺血，并能有效保護缺血再灌注引起的心肌損傷［17］；黃連含有的小檗堿能夠有效擴張冠狀動脈血管，增加冠脈血流量，對心肌梗死和缺血心臟均具有較好的保護作用［18］；人參對多種動物的心臟具有興奮和抑制的雙向調(diào)節(jié)作用；瓜蔞可顯著增加離體豚鼠心臟的冠脈血流量，并能改善缺血心肌氧和能量之間的供需平衡［19］。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后TIMI 3級例數(shù)顯著高于對照組，HR，血壓（SBP和DBP），血清心肌損傷標志物水平（CK、CK-MB、cTnI），血清 D-二聚體，NT-proBNP，ET-1水平均低于對照組（P＜0.05或P＜0.01）。結(jié)果提示加味黃芪桂枝五物湯輔助介入治療，能夠降低患者血清D-二聚體、NT-proBNP及ET-1的表達，降低缺血心肌再灌注損傷，有利于促進患者心功能的恢復(fù)，提高預(yù)后效果。