降尿酸治療在老年慢性腎臟病合并高尿酸血癥患者中的應(yīng)用

張旭紅，林文果

(宜賓市第二人民醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，四川 宜賓 644000)

慢性腎臟病(chronic renal disease，CKD)患者，尤其是老年CKD患者，由于腎小球?yàn)V過率(eGFR)的下降，常常伴發(fā)著不同程度的高尿酸血癥。有研究表明[1-3]，高尿酸血癥與CKD進(jìn)展相關(guān)，并且是中老年CKD患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而降低血尿酸水平可有效延緩CKD進(jìn)展。別嘌呤醇是目前最常用的抑制尿酸合成的藥物，主要通過抑制黃嘌呤氧化酶從而抑制體內(nèi)尿酸的生成，其療效已被廣泛認(rèn)可，但別嘌呤醇為嘌呤類似物，對(duì)嘌呤和嘧啶代謝的其他酶也會(huì)產(chǎn)生影響，從而增加了不良反應(yīng)的發(fā)生率[4]。而非布司他作為一種新型的選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，能選擇性地抑制黃嘌呤氧化酶，從而不良反應(yīng)較少，于2009年通過美國食品藥品監(jiān)督局的批準(zhǔn)用于長期治療因高尿酸血癥引起的慢性痛風(fēng)，且在中國也于2013年被批準(zhǔn)上市[5]。由于非布司他主要經(jīng)過肝臟代謝，相對(duì)于其他經(jīng)腎臟代謝的降尿酸藥物，可能更適合用于CKD，尤其是老年CKD合并高尿酸血癥患者。有研究表明[6]，老年、年輕高尿酸血癥患者對(duì)接受別嘌呤醇和非布司他治療有著相當(dāng)?shù)哪褪苄?，但老年患者存在更高的腎損害發(fā)生率。而目前，針對(duì)別嘌呤醇和非布司他在老年CKD合并高尿酸血癥患者中療效報(bào)道還較少。因此，本研究擬觀察別嘌呤醇和非布司他在老年CKD合并高尿酸血癥患者中的療效以及安全性，以期為CKD合并高尿酸血癥的老年患者臨床用藥提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1一般資料本研究納入2014年8月至2016年2月在宜賓市第二人民醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科接受治療的老年CKD(G2期和G3期)合并高尿酸血癥患者68例。該研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過，所有入組患者均知曉并同意參加試驗(yàn)，并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)包括：①年齡≥60歲；②患者病程≥3個(gè)月，30 mL·(min·1.73 m2)-1≤eGFR<90 mL·(min·1.73 m2)-1；③血尿酸(UA)水平：男性>420 μmol·L-1，女性>360 μmol·L-1；④初次診斷高尿酸血癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)性高尿酸癥；②痛風(fēng)性腎??；③合并嚴(yán)重系統(tǒng)疾病；④痛風(fēng)發(fā)作活動(dòng)期；⑤近6個(gè)月內(nèi)應(yīng)用免疫抑制劑者；⑥拒絕簽署知情同書者。

1.2方法將患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，每組34例，一組患者給予非布司他片(江蘇萬邦生化醫(yī)藥股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)140121)40 mg每次，1次/天；另一組患者給予別嘌呤醇片(重慶科瑞制藥集團(tuán)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)140305)50 mg每次，2次/天。所有患者均給予低鹽、低嘌呤以及低蛋白飲食，并給予慢性腎疾病的常規(guī)治療，治療期間不使用其他影響尿酸代謝的藥物如硫唑嘌呤、吡嗪酰胺等。如患者在治療過程中出現(xiàn)痛風(fēng)急性發(fā)作，酌情予以糖皮質(zhì)激素以及局部硫酸鎂濕敷緩解關(guān)節(jié)疼痛。如患者出現(xiàn)慢性腎疾病迅速進(jìn)展(eGFR較基線減少≥30%)、eGFR<15 mL·(min·1.73 m2)-1，或患者出現(xiàn)嚴(yán)重酸中毒、高鉀血癥等需要透析治療，以及出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)(藥疹、心腦血管事件等)則立即停止觀察并退出試驗(yàn)。所有患者均接受6個(gè)月的治療，每1個(gè)月門診隨訪復(fù)查。

1.3觀察指標(biāo)觀察起始治療時(shí)以及治療第1、2、3、4、5、6個(gè)月兩組血UA、血肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)、血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、血清谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、空腹血糖(FPG)、總膽固醇(TG)、三酰甘油(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)等指標(biāo)，并記錄兩組不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1兩組患者基線資料比較所有患者均完成此項(xiàng)試驗(yàn)，無退出及死亡病例。非布司他組和別嘌呤醇組分別納入34例老年CKD合并高尿酸血癥患者，共68例，兩組患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、UA、Scr、BUN等基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

2.2兩組患者血UA水平變化非布司他治療組患者從第1個(gè)月開始，血UA水平較基線水平顯著下降(P<0.05)，至第6個(gè)月時(shí)，34例患者中有30例(88.2%)患者(男性21例，女性9例)UA水平恢復(fù)至正常。別嘌呤醇組患者從第2個(gè)月開始，血UA水平與基線水平相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，至第6個(gè)月時(shí)，34例患者中共有22例(64.7%)患者(男性16例，女性6例)UA水平恢復(fù)至正常。第6月時(shí)，兩組患者高UA血癥治療總有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.022)。見表2。

2.3兩組患者CKD進(jìn)展情況第6個(gè)月時(shí)，兩組患者eGFR水平均較基線水平有所下降，但均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而別嘌呤醇組eGFR水平下降幅度顯著高于非布司他組[(6.6±7.5)mL·(min·1.73 m2)-1比(2.5±7.2)mL·(min·1.73 m2)-1(P=0.020)],見表3。第6個(gè)月時(shí)，非布司他組有2例患者出現(xiàn)CKD進(jìn)展，均為G2期進(jìn)展至G3期；別嘌呤醇組有8例患者出現(xiàn)CKD進(jìn)展，其中6例為G2期進(jìn)展至G3期，2例為G3期進(jìn)展至G4期。

2.4其他指標(biāo)及不良反應(yīng)治療第6個(gè)月時(shí)，兩組患者FPG、TC、TG、HDL、LDL變化值均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但非布司他組Scr和BUN降低幅度較別嘌呤醇組更大(P<0.05)，而別嘌呤醇組ALT和AST升高幅度較非布司他組更大(P<0.05)，見表3。非布司他組有4例、別嘌呤醇組有8例出現(xiàn)肝功能異常，但轉(zhuǎn)氨酶均未超過正常值的兩倍，均未給予特殊處理。別嘌呤醇組4例患者出現(xiàn)皮膚瘙癢，予以抗過敏、止癢治療后癥狀消失；3例出現(xiàn)輕度腹瀉，未予特殊處理。兩組患者均未出現(xiàn)橫紋肌溶解、消化道出血、心肌梗死等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

由于患者腎功能不全，促進(jìn)UA排泄的藥物可能導(dǎo)致患者(尤其是老年患者)腎損害加重，因此這類藥物少用于CKD合并高UA血癥的患者。別嘌呤醇作為目前臨床上最常用的抑制UA生成的藥物，雖然其療效受到廣泛認(rèn)可，但其不良反應(yīng)以及禁忌證也使別嘌呤醇的臨床應(yīng)用受到限制[7]。非布司他較別嘌呤醇有更高的黃嘌呤氧化酶選擇性，因此非布司他能更高效地抑制氧化型和還原型黃嘌呤氧化酶，且藥物-酶復(fù)合物相當(dāng)穩(wěn)定，從而抑制UA生成的作用較別嘌呤醇更強(qiáng)。此外，由于其高度的選擇性，非布司他對(duì)嘌呤嘧啶代謝的其他酶類沒有影響，從而使不良反應(yīng)的發(fā)生較別嘌呤醇少[8]。

表2 兩組患者治療前后血尿酸水平變化

注：整體分析：兩因素重復(fù)測量方差分析，組間、時(shí)間、交互均P=0.000；兩兩比較：與同組第0月比較，aP<0.05；與非布司他組比較，bP<0.05

表3 兩組患者第6月時(shí)生化指標(biāo)變化幅度

目前，國內(nèi)外已有多項(xiàng)研究證實(shí)非布司他在CKD合并高UA血癥患者中降UA作用顯著，而且耐受性也比別嘌呤醇更好[9-10]。在Tanaka等[11]實(shí)施的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，21例CKD3期伴高UA血癥的患者接受了非布司他治療，而19例患者接受了別嘌呤醇治療，為期12周的觀察發(fā)現(xiàn)非布司他能較別嘌呤醇顯著降低血UA水平，且對(duì)CKD合并高UA血癥的患者可能具有更好的腎臟保護(hù)作用。Sezai等[12]的研究納入了141例行心臟手術(shù)的CKD合并高UA血癥的患者，隨機(jī)予以非布司他和別嘌呤醇治療，1個(gè)月后非布司他組患者血UA水平顯著低于別嘌呤醇組，且eGFR≤60 mL·(min·1.73 m2)-1的患者數(shù)顯著少于別嘌呤組，因此他們認(rèn)為行心臟手術(shù)的慢性腎功能不全患者，非布司他比別嘌呤醇能更早地降低血UA的水平，且非布司他具有更強(qiáng)的腎臟保護(hù)作用、更好的抗氧化以及抗炎作用。

本研究納入134例CKD合并高UA血癥的老年患者，觀察非布司他和別嘌呤醇治療老年CKD合并高UA血癥的療效和安全性，結(jié)果顯示，與別嘌呤醇相比較，非布司他更夠更有效地降低老年CKD(G2期和G3期)合并高UA血癥患者的血UA水平，同時(shí)還能延緩CKD進(jìn)展速度，且安全性方面也顯著優(yōu)于別嘌呤醇。本研究結(jié)果和CONFIRMS試驗(yàn)研究[14-15]結(jié)果相當(dāng)。因此，在老年腎損害合并高UA血癥的患者中應(yīng)用非布司他治療的療效優(yōu)于別嘌呤醇。

綜上所述，非布司他能較別嘌呤醇有效降低老年CKD合并高UA血癥患者血UA水平，并對(duì)患者腎臟具有一定的保護(hù)作用。但是，由于非布司他在國內(nèi)上市時(shí)間尚短，其對(duì)CKD合并高UA血癥的老年患者的遠(yuǎn)期療效還有待進(jìn)一步的觀察。