藻酸雙酯鈉聯(lián)合利伐沙班治療下肢深靜脈栓塞并發(fā)肝素誘導(dǎo)血小板減少癥臨床研究

郭俊勇，溫濤，單泓，方建華

(河南省紅十字血液中心，a招募辦公室，b質(zhì)管辦，c成分室， d檢驗(yàn)科，河南 鄭州 450012)

肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(heparin-induced thrombocytopenia，HIT)是臨床上應(yīng)用肝素抗凝治療時(shí)誘發(fā)的以血小板減少和血栓形成為主要特征的免疫不良反應(yīng)。其臨床發(fā)病率在0.1%～5.0%[1]。下肢深靜脈血栓(DVT)并發(fā)急性HIT臨床較為常見，患者若不及時(shí)進(jìn)行治療，有30%～70%的患者可能發(fā)展為血小板減少性血栓，并且血栓的發(fā)生率每天增加5%，導(dǎo)致組織器官進(jìn)行性缺血壞死，甚至危及生命[2]。因此臨床上對(duì)于DVT并發(fā)的急性HIT的治療尤為重要，臨床主要治療藥物是達(dá)那肝素以及華法林，但治療效果往往達(dá)不到臨床預(yù)期值，且需要定時(shí)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)?zāi)獧z測，臨床醫(yī)療資源消耗嚴(yán)重，而口服抗凝藥利伐沙班在急性靜脈栓塞以及腫瘤誘發(fā)的下肢深靜脈血栓治療中效果較好，然而治療期間患者仍存在出血和血栓形成現(xiàn)象[3-4]，而藻酸雙酯鈉在臨床上具有廣泛的抗血栓作用，但是目前國內(nèi)尚無對(duì)藻酸雙酯鈉聯(lián)合利伐沙班治療DVT并發(fā)的急性HIT的報(bào)道。

本研究擬通過對(duì)確診的急性HIT患者進(jìn)行臨床前瞻性研究，通過比較分析藻酸雙酯鈉聯(lián)合利伐沙班與利伐沙班治療DVT并發(fā)急性HIT的療效，探究藻酸雙酯鈉聯(lián)合利伐沙班對(duì)急性HIT患者的臨床有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料選取河南省鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院的2015年3月至2016年3月82例DVT并發(fā)的急性HIT患者，其中男43例，女39例，年齡范圍為27～78歲。4Ts(Pretest clinical scoring system for HIT)評(píng)分系統(tǒng)評(píng)分范圍為5～8分，評(píng)分(6.82±1.27)分；血小板因子4(platelet factor 4,PF4)/肝素免疫測試EIA-IgG抗體OD值范圍為1.21～3.85，OD值為2.72±0.67；14C-血清素釋放試驗(yàn)陽性(14C-serotonin release assay，SRA)釋放率范圍為93%～99%，釋放率為(96.18±1.58)%。

確診急性HIT標(biāo)準(zhǔn)：①4Ts評(píng)分系統(tǒng)評(píng)分≥4分；②PF4/肝素免疫測試陽性；③ SRA試驗(yàn)陽性，符合上述三項(xiàng)者，即診斷為HIT，并列入本研究[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床上具有機(jī)械心臟瓣膜、嚴(yán)重腎功能不全(CrCl<30 mL·min-1)、與凝血障礙有關(guān)的肝臟疾病(Child-Pugh B 和C級(jí))、臨床上持續(xù)6個(gè)月頻繁出血、孕婦或哺乳期婦女、CYP3A4或P糖蛋白抑制劑治療者、正在進(jìn)行硬腦膜導(dǎo)管留置的患者排除在外，不列入本項(xiàng)研究。

本研究經(jīng)河南省紅十字血液中心醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者對(duì)使用藥物均知情，同意服用藥物，并簽署知情同意書。

1.2藥物利伐沙班片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，生產(chǎn)批號(hào) X20110091)，藻酸雙酯鈉片(朝陽德遠(yuǎn)藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)H21020599)。

1.3分組及治療將選取鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院的82例患者采用信封法隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，對(duì)照組41例，年齡范圍為27～77歲；4Ts評(píng)分范圍5～9分； PF4/肝素免疫測試EIA-IgG抗體OD值范圍為1.53～3.66； SRA釋放率范圍93%～99%。采用口服利伐沙班片，1片/次，1次/天。治療組41例，年齡范圍為29～78歲；4Ts評(píng)分范圍5～9分； PF4/肝素免疫測試EIA-IgG抗體OD值范圍為1.21～3.85； SRA釋放率范圍93%～99%。治療組采用口服利伐沙班片，1片/次，1次/天，同時(shí)口服藻酸雙酯鈉片，1片/次， 2次/天。兩組均連續(xù)治療30 d。兩組患者在性別、年齡及病程方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。見表1。

1.4臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)顯效：患肢腫脹基本消失，彩超顯示病變血管部分再通。有效：患肢腫脹減輕，彩超證實(shí)病變血管小部分再通。無效：患肢腫脹、疼痛基本未消退，彩超證實(shí)深靜脈無血流信號(hào)。總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%[6]。

1.5觀察指標(biāo)特征性指標(biāo)：①HIT發(fā)生前血小板計(jì)數(shù)；② HIT發(fā)生前血小板計(jì)數(shù)；③血小板的回升時(shí)間；④治療期間有無新或復(fù)發(fā)的血栓形成。安全性指標(biāo)：對(duì)比治療前及治療后血清D-二聚體水平。

表1 82例DVT并發(fā)的急性HIT患者的一般資料

注：EIA-IgG示ELISA法檢測與肝素/PF4復(fù)合物結(jié)合的 HIT抗體IgG；13例患者4Ts評(píng)分系統(tǒng)評(píng)分≥4分； PF4/肝素免疫測試中陽性； SRA試驗(yàn)在三種反應(yīng)體系中14C-血清素平均釋放率至少≥50%(0.1 U·mL-1肝素、0.3 U·mL-1肝素、0.1 U·mL-1伊諾肝素)為陽性

2 結(jié)果

82例確診為DVT并發(fā)的急性HIT患者，在應(yīng)用利伐沙班或藻酸雙酯鈉聯(lián)合利伐沙班治療期間均未進(jìn)行截肢手術(shù)，均未出現(xiàn)死亡情況。

2.1臨床療效比較對(duì)照組和治療組總有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.504，P=0.004)，見表2。

表2 82例DVT并發(fā)的急性HIT患者臨床治療效果評(píng)價(jià)

注：與對(duì)照組比較，aχ2=8.504,P=0.004

2.2特征指標(biāo)的比較跟蹤隨訪統(tǒng)計(jì)血小板計(jì)數(shù)、血小板回升時(shí)間及新的血栓形成或舊的血栓復(fù)發(fā)情況，見表3。

表3 82例DVT并發(fā)的急性HIT患者特征指標(biāo)的比較

2.3安全性指標(biāo)比較治療后d3、d7、d30，兩組的D-二聚體均呈現(xiàn)下降趨勢(P<0.05)，治療組的D-二聚體水平均低于對(duì)照組(P<0.05)，且兩組在組間、時(shí)間及二者的交互作用均表現(xiàn)出差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在d30的檢測中，血清D-二聚體水平回復(fù)正常值。見表4。

表4 82例DVT并發(fā)的急性HIT治療前及治療后d3、d7、d30血清中D-二聚體水平

注：與同組治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組比較，bP<0.05

3 討論

肝素作為一種常規(guī)治療DVT的抗凝藥，臨床上應(yīng)用廣泛，大量的臨床病例表明，患者在肝素治療過程中會(huì)誘發(fā)HIT同時(shí)繼發(fā)嚴(yán)重血栓形成的并發(fā)癥，嚴(yán)重危及患者的生命[7]，因此及時(shí)的治療急性HIT顯得尤為重要。

HIT根據(jù)發(fā)病機(jī)制分為HIT Ⅰ型和HIT Ⅱ型。HIT Ⅰ型發(fā)病率在10%左右，是一種非免疫型肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥，臨床上較少出現(xiàn)出血或血栓形成，繼續(xù)使用肝素，血小板也會(huì)自行恢復(fù)正常。HIT Ⅱ型則是由免疫反應(yīng)引起的血小板減少癥，臨床上的急性HIT多指的是HIT Ⅱ型[8]。HIT Ⅱ型發(fā)病機(jī)制是體內(nèi)貯存在血小板中PF4在肝素的誘導(dǎo)作用下，形成PF4/肝素復(fù)合物，該復(fù)合物具有免疫活性，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生IgG 抗體，該抗體與血小板表面受體特異性結(jié)合，進(jìn)而誘發(fā)血小板的活化和聚集，凝血酶水平增高，導(dǎo)致血小板減少[2]。同時(shí)IgG抗體的Fab段通過與微血管內(nèi)皮細(xì)胞膜受體進(jìn)行特異性結(jié)合，直接激活血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血管損傷部位血栓形成。臨床上醫(yī)生可以根據(jù)肝素治療患者的體征，如胸痛、臉紅、頭痛。發(fā)熱、寒戰(zhàn)以及一過性貧血，或者局部注射部位出現(xiàn)紅斑，硬結(jié)等皮膚損害等，初步診斷為急性HIT。確診主要依靠PF4/肝素免疫實(shí)驗(yàn)室檢查，14C-血清素釋放率檢查，并參照Warkentin 等[9]的4Ts評(píng)分。其中PF4/肝素免疫檢測和SRA均具有較高的特異性和敏感性，是確診急性HIT的金標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)Warkentin 等[9]的4Ts評(píng)分也已被英國血栓與止血專家組推薦用于評(píng)估臨床可疑 HIT 的患者，本研究通過4Ts評(píng)分，PF4/肝素免疫檢測和SRA檢測確診82例臨床急性HIT患者并將其納入本次研究。目前臨床上常用治療方案為立即停用肝素類藥物，并進(jìn)行相應(yīng)的抗凝治療。維生素K抑制劑華法林是常用的抗凝藥物，但是臨床應(yīng)用時(shí)會(huì)增加患者微血管血栓的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)可增加DVT并發(fā)的HIT患者出血傾向[10]。而血小板輸注治療時(shí)可促進(jìn)血栓素釋放，且增加血栓形成的危險(xiǎn)[11]。利伐沙班是臨床上較為安全的治療DVT并發(fā)的急性HIT的一線藥物，在臨床應(yīng)用中廣泛，但是治療藥物效果未能達(dá)到患者期望值，且對(duì)新的血栓形成和預(yù)防的效果較差。

研究發(fā)現(xiàn)，藻酸雙酯鈉片具有抑制血小板活化和聚集，提高血栓調(diào)節(jié)蛋白的水平，具有抑制內(nèi)源性凝血的作用。此外，藻酸雙酯鈉片有調(diào)節(jié)蛋白C系統(tǒng)，抑制內(nèi)皮素，血管內(nèi)皮生長因子和血小板活化因子達(dá)到抗血栓作用[12]。但有關(guān)藻酸雙酯鈉片對(duì)急性HIT的臨床療效尚未見報(bào)道，本研究通過分別利用利伐沙班和藻酸雙酯鈉片聯(lián)合利伐沙班進(jìn)行治療DVT并發(fā)的急性HIT患者，治療期間藻酸雙酯鈉片聯(lián)合利伐沙班的總有效率明顯高于利伐沙班治療組，這表明在治療DVT并發(fā)急性HIT時(shí)，藻酸雙酯鈉片聯(lián)合利伐沙班相比傳統(tǒng)臨床藥物利伐沙班用藥臨床療效更顯著。

研究表明DVT并發(fā)急性HIT患者若不及時(shí)進(jìn)行有效治療，將有35%～50%的患者發(fā)生新的或復(fù)發(fā)性的血栓形成，并且血栓發(fā)生率每天增加5%[13]，而血栓形成與復(fù)發(fā)是急性HIT最為嚴(yán)重的繼發(fā)癥，患者多因?yàn)檠ㄐ纬苫驈?fù)發(fā)而導(dǎo)致內(nèi)臟缺血性壞死。Kang等人在研究中發(fā)現(xiàn)應(yīng)用口服抗凝劑利伐沙班治療HIT患者時(shí)，血栓形成與復(fù)發(fā)率為25%[14]，本研究同樣發(fā)現(xiàn)利伐沙班組出現(xiàn)血栓形成現(xiàn)象，而藻酸雙酯鈉片聯(lián)合利伐沙班治療組中的41例急性HIT患者均未出現(xiàn)血栓形成與復(fù)發(fā)現(xiàn)象，這與Linkins等[15]的報(bào)道一致，這表明藻酸雙酯鈉片聯(lián)合利伐沙班能夠更好的預(yù)防血栓形成。此外本研究中發(fā)現(xiàn)在應(yīng)用口服抗凝劑利伐沙班治療DVT并發(fā)HIT后，盡管患者血小板計(jì)數(shù)明顯回升，但是血小板回升時(shí)間要遲于藻酸雙酯鈉片聯(lián)合利伐沙班治療組，尤其是在治療前期。這表明藻酸雙酯鈉片聯(lián)合利伐沙班可以迅速的控制DVT并發(fā)急性HIT患者的病情發(fā)展，有效的控制DVT并發(fā)急性HIT的并發(fā)癥的發(fā)生，防止病情繼續(xù)惡化。

Laux等[16]研究發(fā)現(xiàn)部分DVT并發(fā)HIT患者在服用利伐沙班出現(xiàn)頭痛,惡心和嘔吐等癥狀，這與本研究中對(duì)照組患者表現(xiàn)相同。而臨床觀察中發(fā)現(xiàn)藻酸雙酯鈉片聯(lián)合利伐沙班用藥的急性HIT患者不良反應(yīng)較輕微。研究發(fā)現(xiàn)D-二聚體是纖維蛋白單體經(jīng)纖溶酶水解所產(chǎn)生的特異性降解產(chǎn)物，可導(dǎo)致血栓形成，誘發(fā)梗死性疾病，因此血清D-二聚體水平是在治療急性HIT中重要的安全性指標(biāo)，血清D-二聚體水平升高提示體內(nèi)高凝狀態(tài)和纖溶功能亢進(jìn)，疾病惡化[17]。本研究階段性檢測血清D-二聚體水平時(shí)發(fā)現(xiàn)藻酸雙酯鈉片聯(lián)合利伐沙班治療的D-二聚體水平下降趨勢要快于利伐沙班組，表明藻酸雙酯鈉片聯(lián)合利伐沙班在治療DVT并發(fā)的急性HIT可以迅速抑制血栓形成及纖維溶解活動(dòng)，進(jìn)而控制梗死性疾病的發(fā)生，具有良好的安全性。不僅如此，臨床研究表明藻酸雙酯鈉在治療冠心病、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、腦血栓等血栓栓塞性疾病時(shí)具有較好的臨床效果[12]，盡管本研究首次應(yīng)用藻酸雙酯鈉聯(lián)合利伐沙班治療急性HIT，但發(fā)現(xiàn)臨床效果及藥物安全性方面均明顯優(yōu)于利伐沙班單一用藥，有潛在的臨床用藥價(jià)值。

肝素類藥物在臨床上應(yīng)用廣泛，且目前尚無理想替代物。而肝素治療DVT可誘發(fā)急性HIT并導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，若不及時(shí)有效治療，病情往往出現(xiàn)進(jìn)行性加重，臨床致死致殘率較高，因此對(duì)于急性HIT的有效治療具有重要意義。結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道，本試驗(yàn)研究通過臨床上對(duì)比口服抗凝藥利伐沙班和藻酸雙酯鈉片聯(lián)合利伐沙班治療DVT并發(fā)的急性HIT，首次發(fā)現(xiàn)臨床上應(yīng)用藻酸雙酯鈉片聯(lián)合利伐沙班可以有效的治療急性HIT，糾正血小板減少癥狀，同時(shí)避免血栓形成和復(fù)發(fā)，為臨床上指導(dǎo)治療急性HIT用藥提供了重要的經(jīng)驗(yàn)和證據(jù)。