非布司他治療2型糖尿病早期腎病合并無癥狀高尿酸血癥的療效觀察

劉丹，吳紅艷

(長江大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖北 荊州 434000)

糖尿病腎病(DN)是導(dǎo)致終末期腎病的主要原因，同時(shí)也是心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素。以前的研究認(rèn)為高血糖、高血壓和高血脂是糖尿病腎病的危險(xiǎn)因素[1]。即使對于“三高”進(jìn)行嚴(yán)格控制，2型糖尿病出現(xiàn)DN的比例和原有腎病進(jìn)展的比例仍然高達(dá)36.4%和97.4%，這表明除了“三高”之外，應(yīng)該還有其他未被發(fā)現(xiàn)的微血管危險(xiǎn)因素存在[2]。許多研究表明無癥狀高尿酸血癥(HUA)是腎病發(fā)生和預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血尿酸(SUA)與2型糖尿病患者的尿白蛋白排泄率(UAER)明顯相關(guān)[3-4]。傳統(tǒng)的降尿酸藥物別嘌呤醇可以延緩微量白蛋白尿的發(fā)生和發(fā)展，保護(hù)DN患者的腎功能[5-6]。非布司他是一種新型降尿酸藥物，它可以有效抑制黃嘌呤氧化酶(XO)，降低SUA水平，改善氧化應(yīng)激。目前關(guān)于非布司他在DN中應(yīng)用的研究還很少。本研究旨在評價(jià)非布司他對2型糖尿病早期腎病合并無癥狀HUA患者SUA、UAER及氧化應(yīng)激的影響。

1 對象與方法

1.1研究對象收集2015年9月至2016年1月在長江大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的2型糖尿病早期腎病合并無癥狀HUA患者60例，以隨機(jī)數(shù)字表均分為兩組。治療組30例，男12例，女18例，年齡(46.3±8.4)歲，糖尿病病程(5.8±3.2)年；對照組30例，男13例，女17例，年齡(49.6±7.8)歲，糖尿病病程(5.2±2.4)年。兩組的一般資料比較均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。

入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合1999年WHO 糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，且UAER在20～200 ug·min-1。②無癥狀HUA定義為：SUA男性和絕經(jīng)后女性>420 μmol·L-1，絕經(jīng)前女性>360 μmol·L-1，且無痛風(fēng)、尿路結(jié)石等臨床癥狀發(fā)生。③排除各種原發(fā)性和繼發(fā)性腎小球疾病、泌尿系感染、腎盂腎炎和多囊腎。④沒有服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素2受體拮抗劑、他汀類藥物等可以影響UAER的藥物。

本研究已經(jīng)得到長江大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均簽署了知情同意書。

1.2治療方法對照組維持原口服降糖藥或胰島素方案不變，治療組在此基礎(chǔ)上加用非布司他片(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，生產(chǎn)批號1506025JP)40 mg·d-1，治療24周。

1.3觀察指標(biāo)比較兩組患者治療前后SUA、UAER及氧化應(yīng)激指標(biāo)8-羥基脫氧鳥苷(8-OHdG)和3-硝基酪氨酸修飾蛋白(3-NT)的變化。使用ELISA法檢測血清8-OHdG和3-NT。

2 結(jié)果

2.1治療前后SUA的變化兩組患者治療前的SUA比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療組的SUA較治療前和對照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對照組的SUA較治療前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.2治療前后UAER的變化兩組患者治療前的UAER比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療組的UAER較治療前和對照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對照組的UAER較治療前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.3治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)的變化兩組患者治療前的氧化應(yīng)激指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療組的8-OHdG較治療前和對照組均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對照組的8-OHdG較治療前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者的3-NT較治療前均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療組的3-NT較對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表1 2型糖尿病早期腎病合并無癥狀HUA患者60例一般資料的兩組比較

注：HbA1c為糖化血紅蛋白；TC為總膽固醇；TG為三酰甘油；LDL為低密度脂蛋白膽固醇；HDL為高密度脂蛋白膽固醇

表2 2型糖尿病早期腎病合并無癥狀HUA患者60例治療前后血尿酸、UAER和氧化應(yīng)激指標(biāo)的比較

注： SUA為血尿酸；UAER為尿白蛋白排泄率；8-OhdG為8-羥基脫氧鳥苷；3-NT為3-硝基酪氨酸修飾蛋白

3 討論

無癥狀HUA指的是沒有痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作或尿酸性腎結(jié)石形成的HUA。除了導(dǎo)致痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎以外[7]，無癥狀HUA還與2型糖尿病、高血壓、代謝綜合征、腦中風(fēng)以及心血管疾病緊密相關(guān)[8-12]。最近的研究表明血尿酸是DN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12-13]。OH等[14]在1743例健康韓國男性中進(jìn)行了一項(xiàng)為期五年的前瞻性研究，結(jié)果顯示與基線SUA<321.3 μmol·L-1的受試者相比，基線血尿酸>380.8 μmol·L-1和在321.3～380.8 μmol·L-1之間的受試者出現(xiàn)微量蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)分別增加2.27倍和1.52倍。因此，控制糖尿病患者的SUA對于DN的預(yù)防和治療具有重大意義。

非布司他是一種新型非嘌呤類XO抑制劑，廣泛應(yīng)用于痛風(fēng)患者的降尿酸治療。與別嘌呤醇相比，非布司他不僅對氧化型和還原型XO都具有很高的親和力，而且對XO具有高度選擇性[15]。因此，非布司他的降尿酸能力遠(yuǎn)比別嘌呤醇強(qiáng)大，副作用也明顯減少。本研究結(jié)果顯示，非布司他治療可以顯著降低合并HUA的2型糖尿病早期腎病患者的SUA。

除了降低SUA之外，我們的研究還發(fā)現(xiàn)非布司他治療組的UAER減少，該結(jié)果與多個(gè)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果相一致。Lee等[16]在雄性Sprague-Dawley大鼠中進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)非布司他可以使糖尿病大鼠的蛋白尿減少。Komers等[17]也發(fā)現(xiàn)非布司他可以使2型糖尿病Zucker肥胖大鼠的SUA恢復(fù)正常，蛋白尿減少，腎結(jié)構(gòu)改變減輕。臨床研究已經(jīng)證實(shí)別嘌呤醇可以改善合并無癥狀HUA的2型糖尿病患者的蛋白尿和腎功能[5]，我們的研究表明非布司他也具有類似的腎臟保護(hù)作用。

氧化應(yīng)激在DN的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)非布司他可以使糖尿病大鼠的多種氧化應(yīng)激標(biāo)志物(尿8-OHdG、腎皮質(zhì)硝基酪氨酸)水平下降[16]。在晚期慢性腎臟病患者中進(jìn)行的臨床研究也發(fā)現(xiàn)非布司他可以降低血8-OHdG。本研究結(jié)果顯示，非布司他治療24周后，治療組的血8-OHdG水平較基線和對照組均明顯降低[18]，這表明非布司他可能是通過減輕氧化應(yīng)激發(fā)揮其腎臟保護(hù)作用。有趣的是，我們檢測的另一個(gè)氧化應(yīng)激標(biāo)志物血3-NT水平治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與Akimoto等[18]和張徐明等[19]的研究結(jié)果一致。我們推測其原因可能是由于8-OHdG的生成比3-NT更加依賴XO所致。

氧化應(yīng)激的減輕不僅可以保護(hù)腎臟，也可以保護(hù)心血管。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明非布司他通過增強(qiáng)XO活性改善ApoE(-/-)小鼠的內(nèi)皮功能，抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成[20]。此外，在阿霉素誘導(dǎo)的心肌病大鼠模型中，非布司他通過抗氧化和抗凋亡作用發(fā)揮心臟保護(hù)作用[21]。血尿酸是2型糖尿病患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜病變的危險(xiǎn)因素[22]。Liu等[23]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)平行對照研究，將176例合并無癥狀高尿酸血癥的2型糖尿病患者分為別嘌呤醇組和傳統(tǒng)治療組，觀察3年，研究結(jié)果顯示別嘌呤醇不僅降低SUA，同時(shí)改善胰島素抵抗，降低血hs-CRP，抑制頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)。由于非布司他抑制XO的能力更強(qiáng)，其抑制IMT的能力可能也更強(qiáng)。日本就此已經(jīng)于2014年啟動(dòng)了PRIZE研究，旨在評價(jià)非布司他對高尿酸血癥患者IMT的效果[24]。

綜上所述，非布司他可以有效降低合并無癥狀HUA的DN患者的SUA，減輕氧化應(yīng)激，從而減少蛋白尿，保護(hù)腎臟功能。此外，氧化應(yīng)激的減輕還對糖尿病的另一個(gè)常見并發(fā)癥心血管疾病具有保護(hù)作用。因此，非布司他適合在合并HUA的DN患者中推廣應(yīng)用。