亞劑量氯胺酮聯(lián)合全憑靜脈麻醉對(duì)行腹腔鏡膽囊切除術(shù)老年患者認(rèn)知功能和血清細(xì)胞因子水平的影響*

朱志華，叢仔紅，劉愛霞，李景明，焦相學(xué)，張?jiān)獣?huì)

腹腔鏡膽囊切除術(shù)（LC）作為老年膽囊疾病患者的常用手術(shù)，具有創(chuàng)傷小、疼痛輕、恢復(fù)快的特點(diǎn)。但在LC手術(shù)過(guò)程中需對(duì)患者進(jìn)行全身麻醉，麻醉可以誘導(dǎo)大量的炎性因子釋放，由于老年患者代謝功能差，可能導(dǎo)致術(shù)后產(chǎn)生認(rèn)知功能障礙，嚴(yán)重者可影響預(yù)后[1，2]。由于全身麻醉的風(fēng)險(xiǎn)較大，目前在LC術(shù)中多應(yīng)用亞劑量的氯胺酮輔助進(jìn)行全憑麻醉。氯胺酮是一種鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛效果均較好的靜脈麻醉藥物，而亞劑量的氯胺酮就是指靜脈注射劑量≤0.5 mg.kg-1[3]。有研究指出,亞劑量的氯胺酮能夠降低麻醉后發(fā)生認(rèn)知功能障礙的概率[4]。本研究應(yīng)用全憑靜脈麻醉聯(lián)合亞劑量的氯胺酮觀察了行LC術(shù)治療的75例膽囊結(jié)石老年患者術(shù)后認(rèn)知功能和血清細(xì)胞因子水平的變化，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2015年6月～2016年6月我院診治的膽囊結(jié)石老年患者75例，男性45例，女性30例；年齡62～79歲，平均年齡為（67.53±6.48）歲。均經(jīng)影像學(xué)檢查診斷。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)過(guò)B超或CT檢查證實(shí)為單純膽囊結(jié)石，無(wú)膽總管結(jié)石；（2）術(shù)前經(jīng)簡(jiǎn)易智力狀態(tài)量表（MMSE）評(píng)分結(jié)果為不存在認(rèn)知功能障礙者；（2）年齡大于60歲的老年患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并器質(zhì)性疾病者；（2）長(zhǎng)期使用阿片類藥物；（3）嚴(yán)重肝腎功能障礙者；（4）難以耐受腹腔鏡手術(shù)者；（5）存在認(rèn)知功能障礙者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分成對(duì)照組35例和觀察組40例，兩組患者性別、年齡和病情等臨床資料比較，無(wú)顯著性差異（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均已簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法 常規(guī)給予面罩吸氧，開放靜脈通道。在觀察組，先給予氯胺酮0.5 mg·kg-1靜脈注射，在對(duì)照組則給予等體積生理鹽水注射。麻醉誘導(dǎo)：給予芬太尼 3～4 mg·kg-1、咪達(dá)唑侖 1.5～2 mg·kg-1、異丙酚1.5～2.5 mg·kg-1和順式阿曲庫(kù)銨0.15 mg·kg-1靜脈注射。氣管插管，行機(jī)械通氣。維持麻醉時(shí)，以瑞芬 0.2～0.3 mg·kg-1·min-1和異丙酚 4～8 mg·kg-1·min-1恒速泵入。采用腦電雙頻指數(shù)（BIS）監(jiān)測(cè)麻醉深度，將BIS控制在40～50之間。根據(jù)麻醉深度，調(diào)節(jié)給藥量。氣管插管后行機(jī)械通氣，保證通氣頻率為12～15 次/min，潮氣量為8～10 ml·kg-1，吸呼比為1∶2，氣道壓力<30 mmHg。密切觀察心血管反應(yīng)。當(dāng)出現(xiàn)血壓或心率異常時(shí)，及時(shí)予以糾正[5]。術(shù)中，維持患者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，保持血壓在基礎(chǔ)水平的±15%以內(nèi)。手術(shù)結(jié)束前5 min，停止給藥，待患者清醒后自主呼吸，保持血氧飽和度>98%5 min。恢復(fù)吞咽后，拔除氣管插管。

1.3 觀察指標(biāo) 1）鎮(zhèn)靜效果評(píng)價(jià)：采用Ramsay評(píng)分[6]評(píng)價(jià)鎮(zhèn)靜效果?；颊咝g(shù)中出現(xiàn)緊張、焦慮、不安等情緒，計(jì)1分；術(shù)中較為安靜、合作，計(jì)2分；術(shù)中能夠聽從指令、嗜睡，計(jì)3分；術(shù)中為睡眠狀態(tài)但可被喚醒計(jì)4分；術(shù)中呼吸反應(yīng)遲鈍計(jì) 5分；術(shù)中處于深度睡眠且難被喚醒計(jì)6分。2）患者認(rèn)知功能評(píng)價(jià)：采用MMSE評(píng)分[7]，包括5個(gè)項(xiàng)目，總分 30分。分別為定向力評(píng)分，共10分；記憶力評(píng)分，共3分；延遲記憶評(píng)分，共3分；語(yǔ)言能力評(píng)分，共9分；注意力和計(jì)算力評(píng)分，共5分。輕度障礙：21～26分；中度障礙：10～20分；重度障礙：0～9分；認(rèn)知功能正常：27～30分。3）血清細(xì)胞因子檢測(cè)：采用ELISA法檢測(cè)血清腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）和IL-6水平（上海紀(jì)寧公司）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 22.00統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料以±s表示，采用獨(dú)立t檢驗(yàn)或方差分析，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組鎮(zhèn)痛效果比較 兩組患者給藥后各時(shí)間點(diǎn)的Ramsay評(píng)分均低于麻醉前（P<0.01）；觀察組麻醉后的Ramsay評(píng)分均顯著低于對(duì)照組（P<0.01，表1）。

2.2 兩組MMSE評(píng)分比較 兩組患者拔管后各時(shí)間點(diǎn)的MMSE評(píng)分均明顯低于術(shù)前（P<0.01）；觀察組拔管后各時(shí)間點(diǎn)的MMSE評(píng)分均明顯高于對(duì)照組（P<0.01，表2）。

表1 兩組 Ramsay評(píng)分（±s）比較

表1 兩組 Ramsay評(píng)分（±s）比較

例數(shù) 麻醉前 停止10 min 停止30 min 停止1 h觀察組 40 4.4±0.3 3.2±0.4 2.6±0.2 2.3±0.2對(duì)照組 35 4.6±0.3 3.6±0.4 3.2±0.3 2.9±0.4 t值 3.641 3.579 10.764 6.873 P值 0.001 0.001 <0.001 <0.001

表2 兩組MMSE評(píng)分（±s）比較

表2 兩組MMSE評(píng)分（±s）比較

例數(shù) 術(shù)前 拔管1 h 拔管3 h觀察組 40 28.7±0.5 17.5±0.8 20.6±0.9對(duì)照組 35 29.3±0.9 14.6±0.8 15.6±0.9 t值 3.64 16.174 24.401 P值 0.001 <0.001 <0.001術(shù)后1 d 26.1±1.4 20.1±1.6 17.292<0.001術(shù)后3 d 27.4±1.0 24.9±1.3 9.413<0.001

2.3 兩組血清細(xì)胞因子變化比較 兩組術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)血清TNF-α和IL-6水平均顯著高于術(shù)前（P<0.05）；觀察組患者術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)血清TNF-α、IL-6和IL-1β水平均顯著低于對(duì)照組（P<0.05，表3）。

表3 兩組血清細(xì)胞因子水平（±s）比較

表3 兩組血清細(xì)胞因子水平（±s）比較

與對(duì)照組比，①P<0.05

例數(shù) TNF-α（ng/L） IL-6（ng/L） IL-1β（pg/ml）觀察組術(shù)前 40 14.3±1.5 43.2±5.8 21.8±5.5切除膽囊時(shí) 40 7.5±2.2① 63.1±12.1① 22.1±5.2①拔管30 min 40 20.1±2.8① 72.4±10.7① 22.8±4.9①對(duì)照組術(shù)前 35 13.9±1.2 43.2±7.2 22.3±4.6切除膽囊時(shí) 35 22.4±2.3 72.3±12.5 24.7±4.8拔管30 min 35 27.5±3.4 87.5±14.3 25.6±5.1

2.4 兩組LC術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組術(shù)后發(fā)生躁動(dòng)和惡心嘔吐各1例，對(duì)照組術(shù)后發(fā)生躁動(dòng)和惡心嘔吐各2例。

2.5 兩組手術(shù)指標(biāo)比較 觀察組蘇醒時(shí)間、拔管時(shí)間和定向力恢復(fù)時(shí)間均早于對(duì)照組（P<0.05，表4）。

表4 兩組手術(shù)恢復(fù)指標(biāo)（±s）比較

表4 兩組手術(shù)恢復(fù)指標(biāo)（±s）比較

定向力恢復(fù)（min）觀察組 40 13.5±1.8 18.2±1.7 20.4±1.8對(duì)照組 35 15.7±1.5 20.6±2.1 23.8±2.9 t值 5.702 5.467 6.181 P值 <0.001 <0.001 <0.001例數(shù) 蘇醒時(shí)間（min）拔管時(shí)間（min）

3 討論

LC手術(shù)為目前臨床治療老年患者肝膽外科疾病的常用方法，該手術(shù)具有微創(chuàng)的優(yōu)勢(shì)，避免了傳統(tǒng)開腹手術(shù)后手術(shù)切口引起的不適癥狀[8]。但由于老年患者整體機(jī)能較弱，LC術(shù)中的麻醉方式不當(dāng)很可能會(huì)引起術(shù)后患者認(rèn)知功能障礙等并發(fā)癥，進(jìn)而影響病情的預(yù)后。因此，在LC術(shù)中選擇安全的麻醉藥物、合適的劑量和麻醉方式能夠減少術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥的概率，保證患者的安全[9，10]。氯胺酮是苯環(huán)己哌啶的衍生物，具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜效果，常被臨床用作手術(shù)麻醉劑或麻醉誘導(dǎo)劑。有研究顯示，在麻醉過(guò)程中使用劑量為0.5 mg·kg-1的氯胺酮，能夠減少麻醉后患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率[11，12]。因此，本研究在LC手術(shù)前選擇了給予0.5 mg·kg-1的氯胺酮輔助全憑靜脈麻醉。

本研究結(jié)果顯示，觀察組與對(duì)照組拔管后MMSE 評(píng)分為（17.5±0.7）分對(duì)（14.6±0.7）分，術(shù)后3天 MMSE 評(píng)分為（27.3±0.9）分對(duì)（25.1±1.1）分，均差異顯著，說(shuō)明亞麻醉劑量的氯胺酮輔助全憑靜脈麻醉的方式能夠促進(jìn)患者認(rèn)知功能障礙的恢復(fù)，且恢復(fù)效果好于單純使用全憑靜脈麻醉的對(duì)照組。國(guó)外研究結(jié)果也表明小劑量的氯胺酮既能達(dá)到鎮(zhèn)痛效果，又能夠保護(hù)患者腹部手術(shù)后的認(rèn)知功能不受影響[13]。主要原因可能為，應(yīng)用亞麻醉劑量的氯胺酮因劑量較小，未能達(dá)到阻斷 NMDA受體的劑量，所以不易引起認(rèn)知功能障礙，而氯胺酮還能夠同時(shí)促進(jìn)小鼠腦組織多巴胺的表達(dá)[14]，而多巴胺又是一種與人類運(yùn)動(dòng)、學(xué)習(xí)、記憶有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)，因此減少了發(fā)生認(rèn)知功能障礙的概率[15]。

本研究結(jié)果還顯示，觀察組麻醉停止時(shí)和麻醉停止后各時(shí)間點(diǎn)的麻醉鎮(zhèn)靜評(píng)分、蘇醒時(shí)間、拔管時(shí)間、定向力恢復(fù)時(shí)間均明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），說(shuō)明亞麻醉劑量的氯胺酮輔助全憑靜脈麻醉的鎮(zhèn)靜效果較好，且能夠縮短蘇醒時(shí)間、拔管時(shí)間和定向力恢復(fù)時(shí)間。國(guó)外相關(guān)研究結(jié)果[16，17]均表明小劑量的氯胺酮與其他麻醉藥物聯(lián)合應(yīng)用可提高腹腔鏡膽囊切除術(shù)鎮(zhèn)痛效果。而腹腔鏡手術(shù)引起的疼痛刺激免疫細(xì)胞 TNF-ɑ大量分泌，TNF-ɑ與受體結(jié)合后開通NF-KB信號(hào)通路，引起IL-6和IL-1β等細(xì)胞因子在機(jī)體內(nèi)呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)，進(jìn)而引發(fā)LC患者術(shù)后發(fā)生炎癥反應(yīng)[18，19]。本研究結(jié)果顯示觀察組患者在膽囊切除時(shí)和拔管 30分鐘后血清TNF-α、IL-6和 IL-1β 水平均明顯低于對(duì)照組（P<0.05），提示亞麻醉劑量的氯胺酮能夠明顯抑制患者體內(nèi) TNF-α、IL-6、IL-1β 等細(xì)胞因子的分泌，主要原因可能為氯胺酮可以抑制巨噬細(xì)胞釋放炎性因子，產(chǎn)生抗炎作用，抑制炎性反應(yīng)對(duì)患者認(rèn)知功能的損害[20]。

綜上所述，全憑靜脈麻醉前使用亞麻醉劑量的氯胺酮作為麻醉誘導(dǎo)，能夠有效促進(jìn)患者認(rèn)知功能的恢復(fù)，抑制體內(nèi)細(xì)胞因子的分泌，且不良反應(yīng)少，具有臨床應(yīng)用價(jià)值。老年患者病情復(fù)雜，可能伴有多種疾病，如心腦血管疾病和腦部疾病，抗病能力弱，在常規(guī)手術(shù)時(shí)也需要監(jiān)測(cè)全身功能狀態(tài)，以免發(fā)生意外。本研究納入患者還缺乏分層設(shè)計(jì)，以后還需要更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?duì)照研究使結(jié)果更可信。