血栓通治療原位肝移植患者肝動脈血流及其阻力指數(shù)的變化

孫建軍，王維偉，陳國勇，魏思東，湯高楓，謝占濤，陳建斌，趙會博

肝移植術(shù)后可能出現(xiàn)各種并發(fā)癥，而這些并發(fā)癥常常非常嚴重，導(dǎo)致肝移植手術(shù)的失敗。肝移植術(shù)后肝動脈的通暢對于移植肝功能的順利恢復(fù)和減少膽道并發(fā)癥的發(fā)生非常重要，肝動脈狹窄甚至閉塞是肝移植后嚴重危害肝移植患者生命的并發(fā)癥。肝動脈血栓形成也是肝移植失敗再次行肝移植術(shù)最為常見的因素。如何避免或降低肝移植術(shù)后肝動脈血栓形成成為一個重要的亟待解決的問題，其解決方法主要包括兩個方面，一是血管技術(shù)的進步，另一個是活血化瘀、抗凝等藥物及時有效的應(yīng)用。血栓通粉針為自五加科植物三七主根提取的三七總皂甙（panax notoginosides，PNS）的滅菌水溶液，已被廣泛應(yīng)用于臨床，具有活血祛瘀、擴張血管和改善血液微循環(huán)等功能，并可通過抑制炎癥因子和氧硫化物等對上皮細胞的損傷和凋亡誘導(dǎo)作用，減輕肝移植術(shù)后肝動脈上皮細胞的損傷，促進肝動脈細小分支的形成，進而減少因動脈原因引起移植肝功能的損傷[1-4]。我們應(yīng)用血栓通粉針治療原位肝移植患者，觀察了其對肝動脈血流及阻力指數(shù)的影響，為減少肝移植術(shù)后動脈并發(fā)癥的發(fā)生提供新的治療思路。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2010年8月～2014年4月本移植團隊行肝移植治療的良性終末期肝病患者40例【失代償期乙型肝炎肝硬化29例（其中行脾切除術(shù)12例）、失代償期丙型肝炎肝硬化3例、Wilson病3例、其他5例】，男性25例，女性15例；年齡27～62歲，平均年齡54±9.93歲。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審議批準，所有患者簽署知情同意書。

1.2 肝移植及其術(shù)后免疫抑制治療方案 所有患者均順利接受手術(shù)，肝來源主要為尸體肝34例，親屬捐獻6例。術(shù)后均采用Tac/MMF/Pred方案，即他克莫司（國藥準字H20094027，杭州中美華東制藥有限公司）0.1～0.2 mg·kg-1·d-1，分2次口服。在3月內(nèi)，使其血藥濃度維持在8～10 ng/ml，3～6月維持在6～8 ng/ml，6個月以后維持在5～6 ng/ml；嗎替麥考酚酯鈉（國藥準字H20080380，華北制藥股份有限公司）500 mg口服，2 次 /d，連續(xù) 6 個月；術(shù)后第 1 d、2 d，給予甲基強的松龍 500 mg靜脈滴注，1次/d，第3 d，240 mg靜脈滴注，以后每日減量40 mg，第7～8 d后改為醋酸潑尼松5 mg口服，1月后撤藥。

1.3 活血化瘀治療 采用隨機數(shù)字表法將患者分為兩組，每組20例，兩組患者在人口學(xué)及疾病嚴重程度上無統(tǒng)計學(xué)差異，分別給予血栓通粉針劑【廣西梧州制藥（集團）股份有限公司】500 mg加入生理鹽水250 ml中靜脈滴注，1次/d，自術(shù)后即開始治療，連續(xù)2 w或者給予生理鹽水250 ml靜脈滴注，連續(xù)2 w。

1.4 檢測方法 使用Acuson Sequoia 512彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率設(shè)為3.5 MHz，采用連續(xù)、動態(tài)彩色多普勒血流顯像（CDFI）測量左、右肝動脈血流和阻力指數(shù)；使用普朗SMT-100全自動生化分析儀檢測血生化指標。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 13.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)處理，計量資料以±s表示，組間比較采用重復(fù)測量數(shù)據(jù)的方差分析，采用Log-rank檢驗和Cox回歸模型分別進行預(yù)后的單因素和多因素分析。P<0.05提示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 總體情況 所有患者均順利接受手術(shù)，無1例死亡病例，其中血栓通組發(fā)生并發(fā)癥2例，分別為肝動脈血栓形成1例，肝動脈狹窄1例；對照組發(fā)生并發(fā)癥3例，分別為肝動脈血栓形成2例，肝外膽管壞死引起膽漏1例，經(jīng)肝動脈旁路移植術(shù)、肝動脈狹窄支架置入術(shù)和抗炎、護肝、利膽等處理后恢復(fù)，但均不納入本研究進行評價。

2.2 兩組肝動脈血流和阻力指數(shù)比較 兩組患者術(shù)前和術(shù)后1個月肝動脈血流和阻力指數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=1.392、t=2.115，P>0.05）；術(shù)后 6 個月和18個月時，血栓通組肝動脈血流顯著快于對照組（t=4.027、t=5.382，P=0.013、P=0.001），而阻力指數(shù)則顯著低于對照組（t=5.128、t=4.936，P=0.003、P=0.026，表1）。

2.3 兩組肝功能指標的比較 血栓通組術(shù)后1個月、6個月和18個月血清TBIL和ALT水平均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），兩組血清ALB和INR比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05，表2）。

表1 兩組肝動脈血流和阻力指數(shù)（±s）比較

表1 兩組肝動脈血流和阻力指數(shù)（±s）比較

與對照組比，①P<0.05

例數(shù) 動脈血流（cm/s） 阻力指數(shù)血栓通組 治療前 20 59.25±9.54 0.71±0.19術(shù)后1 m 19 51.22±12.11 0.66±0.13 6 m 18 61.32±11.87① 0.62±0.12①18 m 18 65.38±12.76① 0.68±0.11①對照組 治療前 20 58.53±11.15 0.78±0.26術(shù)后1 m 17 47.18±14.25 0.72±0.14 6 m 17 51.33±13.24 0.71±0.11 18 m 17 53.45±11.43 0.75±0.14

表2 兩組肝功能指標（±s）的比較

表2 兩組肝功能指標（±s）的比較

與對照組比，①P<0.05

例數(shù) TBIL（μmol/L） ALT（IU/L） ALB（g/L） INR血栓通組 治療前 20 41.4±9.6 72.5±14.8 30.2±4.9 1.1±0.2術(shù)后1 m 19 31.7±8.1① 55.6±6.1① 32.5±3.3 1.1±0.1 6 m 18 28.9±3.1① 36.4±7.9① 35.6±3.7 1.2±0.3 18 m 18 25.3±3.1① 30.7±10.2① 38.5±4.1 1.1±0.2對照組 治療前 20 40.7±8.4 73.5±12.1 31.3±3.8 1.2±0.3術(shù)后 1 m 17 59.7±7.1 76.4±6.8 32.6±3.5 1.1±0.1 6 m 17 44.6±8.9 51.5±9.4 34.6±4.3 1.2±0.2 18 m 17 54.1±3.6 48.1±15.3 36.5±3.9 1.1±0.2

3 討論

肝臟移植是治療各種終末期肝臟疾病唯一有效的方法[1]。但是，肝移植術(shù)后各種并發(fā)癥，尤其是肝動脈并發(fā)癥是嚴重危害肝移植術(shù)后患者生存亟待解決的難題。臨床缺乏有效的預(yù)防和治療方法。肝移植術(shù)后動脈并發(fā)癥是以肝動脈血栓形成、扭曲、狹窄等為特征的嚴重并發(fā)癥，也是肝移植失敗再次行肝移植術(shù)最為常見的原因[2-5]。肝移植術(shù)后肝動脈并發(fā)癥的診斷最簡單、方便的檢查為彩超檢查，其對肝動脈血栓形成診斷的敏感性為60%～90%，特異性為64%～97%，尤其通過對移植肝動脈血流速度和阻力指數(shù)的監(jiān)測，對判斷移植肝動脈的變化至關(guān)重要[6-8]。上世紀80年代以前，肝移植動脈并發(fā)癥發(fā)生率高達40%以上，致死率達55%，其中肝動脈狹窄通常并無臨床癥狀，如果不及時發(fā)現(xiàn)并給予治療，最終將有30%～65%發(fā)展為肝動脈血栓形成（HAT）。因此，及時彩超監(jiān)測肝動脈血流及阻力指數(shù)非常重要。隨著外科吻合及器官保存技術(shù)的提高，HAT發(fā)生率及致死率逐步有所減低，但目前術(shù)后動脈并發(fā)癥的發(fā)生率仍然高達25%左右，其中有三分之一的患者因為肝動脈狹窄、扭曲及血栓形成后嚴重影響肝臟功能，甚至導(dǎo)致移植肝丟失，需要進行再次肝移植。近年，活體肝移植（LDLT）手術(shù)的逐漸增多，肝移植術(shù)后患者和移植肝的成活率明顯提高，動脈吻合技術(shù)有了極大的提高，但動脈并發(fā)癥仍然不能避免，90年代活體肝移植早期HAT發(fā)生率在22%～23%，即使活體供肝的冷熱缺血時間明顯縮短，但由于供肝獲取過程和動脈重建術(shù)式并無特殊改變，活體移植肝動脈并發(fā)癥發(fā)生率為0%～10%[6-8]。因此，僅僅重視肝動脈吻合技術(shù)仍是不夠的，如何在肝動脈吻合技術(shù)之外找到進一步降低肝動脈并發(fā)癥的方法是目前肝移植臨床和基礎(chǔ)研究亟待解決的難題。

供體肝臟的缺血-再灌注損傷造成的肝內(nèi)動脈內(nèi)皮細胞損傷及血流動力學(xué)的改變也是引起肝動脈并發(fā)癥發(fā)生的主要原因之一。許多研究表明，肝臟的缺血-再灌注損傷與氧自由基增多、白細胞粘附、鈣超載等有密切的關(guān)系[4，6-9]。由于肝內(nèi)小動脈內(nèi)皮細胞是缺血再灌注損傷的敏感部位，供體肝臟的缺血-再灌注影響肝內(nèi)小動脈內(nèi)皮細胞內(nèi)氧化型黃嘌呤酶活性，導(dǎo)致肝內(nèi)小動脈內(nèi)皮細胞內(nèi)黃嘌呤氧化酶的增多，進而中性粒細胞被激活后的呼吸爆發(fā),線粒體的功能受損及兒茶酚胺的增多均可導(dǎo)致自由基大量生成，大量的氧自由基損害小動脈內(nèi)皮細胞。由于小動脈內(nèi)皮細胞內(nèi)谷胱甘肽水平較肝細胞低，自由基對小動脈內(nèi)皮的毒性作用比對肝細胞的作用要強得多，造成的損傷往往較大[10]。缺血-再灌注損傷影響肝內(nèi)小動脈內(nèi)皮細胞形態(tài)學(xué)改變以及細胞表面分子表達的改變，導(dǎo)致白細胞粘附及鈣超載也是引發(fā)移植后小動脈炎癥，進而引起小動脈狹窄甚至閉塞，最終形成HAT的重要原因[6-9]。

血栓通粉針為五加科植物三七主根提取的三七總皂甙的滅菌水溶液。血栓通粉針被廣泛應(yīng)用于臨床，具有擴張血管，活血祛瘀，改善血液微循環(huán)等功能，并可通過抑制炎癥因子及氧硫化物等對上皮細胞的損傷和凋亡誘導(dǎo)作用，從而減輕肝移植術(shù)后血管內(nèi)皮細胞的損傷引起的血管并發(fā)癥，進一步降低肝動脈血栓形成的幾率[8，10-15]。本研究結(jié)果表明，血栓通組術(shù)后1個月、6個月和1年半后肝動脈血流明顯好于對照組，肝動脈阻力指數(shù)低于對照組，并且血栓通組血清TBIL及ALT較對照組明顯降低，說明血栓通能改善肝動脈的微循環(huán)灌注，從而減輕肝細胞及動脈內(nèi)皮細胞的損傷,進一步改善肝動脈血流動力學(xué)的變化，降低肝動脈阻力指數(shù)，促進肝動脈血流，增加血液供應(yīng)，進而保護肝功能。其作用機制可能通過以下途徑：1、血栓通可使血液粘度下降，進而促使血流速度變快、擴張小血管及微血管，并進一步改善微循環(huán)及減輕組織缺氧，促進血管內(nèi)皮細胞及新生毛細血管增生，最終甚至促進小動脈的再生[14-18]，從而減少因小動脈內(nèi)皮細胞損傷而導(dǎo)致其狹窄甚至閉塞并最終導(dǎo)致的HAT發(fā)生；2、血栓通粉針可上調(diào)某些損傷修復(fù)基因的表達及/或下調(diào)某些損傷相關(guān)基因表達，降低白細胞的黏附特性，從而減輕血管內(nèi)皮細胞及肝臟細胞的炎癥損害[18，19]，減輕肝移植術(shù)后早期肝細胞腫脹，使得小動脈炎癥減輕，也可能是血栓通針對小動脈損傷的保護機制之一[20]。

綜上所述，雖然動脈吻合技術(shù)本身是減少肝動脈并發(fā)癥的關(guān)鍵因素，尤其是發(fā)展更先進的顯微外科技術(shù)最為重要，但是，單純的血管外科吻合技術(shù)并不能完全避免肝移植術(shù)后肝動脈并發(fā)癥尤其是肝動脈血栓形成的發(fā)生。因此，通過一些中成藥物如血栓通粉針的應(yīng)用，利用其復(fù)合的改善微循環(huán)等作用，從而對降低肝移植術(shù)后肝動脈并發(fā)癥的發(fā)生產(chǎn)生較好的效果。

當然，多種藥物尤其長期大量免疫抑制劑的應(yīng)用、排斥及原發(fā)疾病的復(fù)發(fā)等，都會影響到小動脈內(nèi)皮細胞的形態(tài)和功能，進而引發(fā)動脈并發(fā)癥的發(fā)生，是否需要長期小劑量口服應(yīng)用一些活血化瘀、改善微循環(huán)的中成藥，持續(xù)對移植肝動脈血流等產(chǎn)生影響也是一個值得探索的課題。