燈盞細辛注射液不良反應的Meta分析

湖北民族學院醫(yī)學院，湖北 武漢 445000

燈盞細辛注射液是云南道地藥材燈盞細辛中提取酚酸類成分制成的滅菌水溶液(批準文號：國藥準字Z53021569)，主要含野黃芩苷(C21H18O12)和總咖啡酸酯(C25H24O12)，具有活血袪瘀，通絡止痛的功效，是用于缺血性中風、冠心病心絞痛治療的常用中藥注射劑。根據(jù)2010年10月國家食品藥品監(jiān)督管理總局印發(fā)的《中藥注射劑安全性再評價生產(chǎn)工藝評價等7個技術指導原則》[1]，科學地對注射劑進行臨床及臨床前再評價，全面、系統(tǒng)認識其不良反應十分重要。本文采用回顧性Meta分析法，對燈盞細辛注射液在臨床試驗中的不良反應發(fā)生率進行綜合定量分析，并通過亞組分析對影響其不良反應發(fā)生的可能因素進行探索，為其安全性研究和臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 以“燈盞細辛注射液”為主題或關鍵詞，檢索國內(nèi)3個主要的中文數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普科技期刊全文數(shù)據(jù)庫，以“Erigeron injection”、“Dengzhan xixin injection”、“unstable angina pectoris”、“fleabane injection”為關鍵詞檢索PubMed數(shù)據(jù)庫，檢索時間從建庫至2018年1月，篩選有關燈盞細辛注射液不良反應報道的臨床研究文獻。

1.2 納入標準 ①研究類型：燈盞細辛注射液的隨機對照試驗，限中文和英文。②研究對象：燈盞細辛注射液臨床用藥患者，不限年齡、性別。③干預措施：臨床試驗的干預措施以燈盞細辛注射液為受試藥物，以靜脈注射為給藥方式，此外設置有常規(guī)治療或其他有效的針對性治療作為對照，組間均衡性良好，具有可比性。④結局測量指標：信息完整，文獻中報道有兩組總例數(shù)及不良反應發(fā)生的例數(shù)。

1.3 排除標準 ①動物實驗及非原始文獻；②雖為隨機對照試驗但僅采用自身對照的；③重復發(fā)表的文獻；④單純描述性研究，無對照藥物組；⑤實驗組干預措施除燈盞細辛注射液外，還給予了對照組未使用的其它治療方法；⑥對照組除常規(guī)治療外，還給予了其他處理方法的文獻；⑦兩組不良反應發(fā)生數(shù)均為0的文獻；⑧標題與文章不符的文獻。

1.4 資料提取 兩位研究人員獨立地對符合納入標準的試驗進行文獻篩選和資料提取，首先根據(jù)檢索出的題目、摘要篩出明顯不合格的文獻，對不肯定的文獻獲取全文再進行篩選，閱讀全文對可能合格的文獻資料，應逐篇閱讀和分析，以確定是否合格。遇到任何分歧或爭議雙方協(xié)商討論解決，或提交第三位評價員討論解決。

1.5 文獻質(zhì)量評價 按照Cochrane干預措施系統(tǒng)評價手冊推薦的質(zhì)量評價方法[2]，用統(tǒng)一的質(zhì)量評價表對納入研究的文獻質(zhì)量進行評價。評價的主要內(nèi)容包括：①隨機分配序列的生成；②分配隱藏；③對受試者、研究人員實施盲法；④對結局評估者實施盲法；⑤結果數(shù)據(jù)不完整；⑥選擇性報告；⑦其他偏倚。根據(jù)以下標準進行偏倚風險評估：“Low risk”表示低偏倚風險；“High risk”表示高偏倚風險；“Unclear risk”表示文獻對偏倚評估未提供足夠的或不確定的信息。

1.6 文獻質(zhì)量級別劃分 A：所有質(zhì)量標準均滿足者；B：任意一條或多條質(zhì)量評價標準僅部分滿足或不清楚者；C：任意一條或多條未使用或不正確者。

1.7 統(tǒng)計學分析 采用RevMan5.3軟件對納入文獻結果進行分析，統(tǒng)計量以風險比(RR)及95%CI表示。通過Q檢驗法進行一致性檢驗(檢驗水準為α=0.10)，同時結合I2統(tǒng)計量定量判斷一致性的大小。當組內(nèi)研究間無異質(zhì)性時(P≥0.10，I2≤50%)，采用固定效應模型進Meta分析；當組內(nèi)各研究間存在異質(zhì)性時(P<0.10，I2>50%)，分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，進行亞組分析，并采用隨機效應模型分析。采用敏感性分析考察Meta分析結果的穩(wěn)定性。采用漏斗圖檢驗是否發(fā)生偏倚。采用z檢驗比較觀察組和對照組的不良反應發(fā)生率是否存在統(tǒng)計學差異。最終結果用森林圖列出。

2 結果

2.1 納入文獻情況 初步檢索到3253篇文獻，根據(jù)納入排除標準，最終納入35篇進行Meta分析。文獻篩選流程及結果如圖1所示?；颊吖?714例，其中燈盞細辛注射液組2556例，對照組2158例。其基本情況見圖1。

2.2 納入文獻的質(zhì)量評價 隨機化方法：5篇采用隨機數(shù)字表法，1篇采用臨床中央隨機系統(tǒng)法，其余29篇提到了隨機但未介紹具體的隨機方法。分配隱藏：35篇均未提及。盲法：1篇采用雙盲法，3篇采用單盲法，其余31篇未提及。結果數(shù)據(jù)不完整：35篇均完整報道了研究結果。選擇性報告：32篇均不清楚。基本情況見表1、表2。

表1 納入Meta分析的臨床研究概況

續(xù)表1

表1 納入Meta分析的臨床研究概況

注：DZXX表示燈盞細辛注射液

表2 納入meta分析的不良反應情況及臨床研究質(zhì)量評價

續(xù)表2

表2 納入meta分析的不良反應情況及臨床研究質(zhì)量評價

注：“-”表示未提及；隨機方法：“S”表示隨機表數(shù)字法，“L”表示臨床中央隨機系統(tǒng)；分配隱藏：“Y”表示描述，“N”表示未描述；失訪情況：“Y”：有；“N”：無；基線情況：“K”表示極限可比。

2.3 發(fā)表偏倚 按入選文獻的報道數(shù)據(jù)繪制漏斗圖。結果顯示，圖形以RR值0.85為中心，大樣本集中在中上端，小樣本集中在下端，基本呈對稱的漏斗狀，存在發(fā)表偏倚性較小。見圖2。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 燈盞細辛注射液不良反應發(fā)生率Meta分析 燈盞細辛注射液組不良反應發(fā)生率(3.09%)低于對照組(4.40%)。Meta分析結果顯示，研究之間存在中度異質(zhì)性(P=0.006，I2=42%)，采用隨機效應模型進行分析。分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，可能是由于存在臨床異質(zhì)性，因此從不同適應癥、不同對照措施、不同療程分別進行亞組分析。所有樣本的合并統(tǒng)計量RR值及95%CI為0.83[0.51，1.34]，菱形處于中間線左側(見圖3)，經(jīng)z檢驗，治療組和對照組之間的不良反應發(fā)生率無統(tǒng)計學差異(P=0.44)。敏感性分析：①排除兩篇質(zhì)量較低的文獻后，結果未發(fā)生大的變化，結果穩(wěn)定性較好；②分別從不同適應癥、不同患者年齡進行亞組分析，結果均未發(fā)生大的變化，結果穩(wěn)定性較好。

2.4.2 燈盞細辛注射液不良反應發(fā)生率亞組Meta分析

2.4.2.1 不同適應癥的亞組分析 燈盞細辛注射液臨床上常用于腦梗死、冠心病心絞痛以及心腦血管疾病的治療。因此按疾病進行分組，急性腦梗死疾病亞組16篇，冠心病心絞痛疾病亞組13篇，心腦血管疾病亞組5篇，風濕關節(jié)炎疾病組1篇。其中急性腦梗死疾病應用最多，風濕關節(jié)炎疾病組僅1篇不做分析。Meta分析結果顯示，急性腦梗死疾病亞組和冠心病心絞痛亞組存在異質(zhì)性(P<0.10)，所以均采用隨機效應模型進行分析。其中急性腦梗死疾病亞組、冠心病心絞痛亞組和心腦血管疾病組中燈盞細辛注射液的不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.10)。見表3、圖3。

表3 不同適應癥的亞組分析結果

2.4.2.2 不同對照措施的亞組分析 根據(jù)對照措施不同，分為復方丹參亞組(9篇)、丹參亞組(7篇)、葛根素亞組(2篇)、硝酸甘油亞組(2篇)、常規(guī)治療亞組(9篇)。其余6文獻對照措施均不相同，因樣本量過小，未進行Meta分析。Meta分析結果顯示，丹參注射液亞組和葛根素注射液亞組存在異質(zhì)性(P<0.10)，所以均采用隨機效應模型進行分析，其中硝酸甘油亞組中燈盞細辛注射液的不良反應發(fā)生率低于對照組，且差異有統(tǒng)計學意義(P<0.10)；復方丹參亞組中炎琥寧注射液的不良反應發(fā)生率高于對照組，且差異有統(tǒng)計學意義(P<0.10)。見表4。

2.4.2.3 不同療程間的亞組分析 按療程進行分組：小于等于14d亞組28篇，大于14d亞組7篇，進行meta分析。Meta分析結果顯示，小于等于14d亞組存在異質(zhì)性(P<0.10)，所以采用隨機效應模型進行分析。其中小于等于14d亞組和大于14d亞組中燈盞細辛注射液不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.10)。見表5。

表4 不同對照措施的亞組分析結果

表5 不同療程間的亞組分析結果

3 討論

燈盞細辛注射液不良反應的原因分析：①燈盞細辛注射液應常和其他藥物合并使用，合并用藥后，藥物間可能發(fā)生反應而使燈盞細辛注射液不良反應發(fā)生率增高。②用藥途徑或用量不當。③患者體質(zhì)因素，燈盞細辛注射液在臨床應用時，醫(yī)護人員有時會忽略患者年齡、體質(zhì)等自身因素的影響。

本研究采用Meta分析方法對35篇文獻中燈盞細辛注射液不良反應情況進行定量綜合分析。結果顯示，納入研究的靜脈注射燈盞細辛患者共2556例，產(chǎn)生不良反應79例，不良反應發(fā)生率為3.09%，大多不良反應癥狀較輕，一般未采取任何措施，且均在停藥后逐漸消失。經(jīng)亞組分析結果顯示，不同對照措施亞組中，與硝酸甘油亞組相比，燈盞細辛注射液不良反應發(fā)生率較低，療效好，結果具有統(tǒng)計學意義；與復方丹參亞組相比，不良反應發(fā)生率高，療效相對較差。不同適應癥和不同療程間的亞組分析結果顯示，燈盞細辛注射液的不良反應發(fā)生率與對照組相比差異均無統(tǒng)計學意義，因此建議可在治療疾病需要的前提下，可適當延長燈盞細辛注射液的使用時長。燈盞細辛注射液的使用主要集中于中老年病人，因此未對年齡段進行亞組分析。

由于中藥注射劑不良反應的不明確，對于中藥注射劑的使用，一直以來備受爭議，因此，我們應了解中藥注射劑的不良反應及禁忌，提高臨床用藥的準確性。2010年10月，國家食品藥品監(jiān)督管理總局印發(fā)的《中藥注射劑安全性再評價生產(chǎn)工藝評價等7個技術指導原則》，對中藥注射劑的安全性評價提出了詳細要求。本文對燈盞細辛注射液的不良反應發(fā)生進行了回顧性研究，可為臨床、科研、生產(chǎn)企業(yè)提供可靠的安全用藥依據(jù)。