卵巢無性細(xì)胞瘤12例臨床病理及免疫組化觀察

姚伶俐 張曉亮 孟 波 王 棟 翁海燕

卵巢無性細(xì)胞瘤（ovarian dysgerminoma）是一種少見的惡性腫瘤，占原發(fā)性卵巢腫瘤的1%-2%[1～2]。該腫瘤臨床癥狀、體征及輔助檢查缺乏特異性，容易誤診。本文收集我院2011年12月-2017年12月期間經(jīng)手術(shù)切除診斷為卵巢無性細(xì)胞瘤的病例12例，結(jié)合文獻(xiàn)分析其臨床病理資料，以期提高對該病的認(rèn)識(shí)。

1 材料與方法

1.1 標(biāo)本來源 收集中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院（安徽省立醫(yī)院）2011年12月-2017年12月術(shù)后病理診斷證實(shí)為卵巢無性細(xì)胞瘤的病例12例并進(jìn)行隨訪。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法 手術(shù)標(biāo)本經(jīng)10%中性甲醛固定，常規(guī)脫水、石蠟包埋、4μm切片、HE及免疫組化染色。免疫組化采用SP法，每批均設(shè)陽性對照及陰性對照。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料 12例無性細(xì)胞瘤病例中，年齡5～26歲，平均年齡19歲，中位年齡21歲。腫瘤最大直徑8～25 cm，中位數(shù)13 cm。8例就診原因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)盆腔/腹部包塊，4例因腹痛而就診。影像學(xué)（B超或CT）均提示盆腔和/腹腔占位或包塊。腫瘤位于右側(cè)卵巢者6例（50%，6/12），左側(cè)5例（42%，5/12），雙側(cè)均有者1例（8%，1/12）。10例行患側(cè)附件切除術(shù)，1例行患側(cè)附件和闌尾切除術(shù)及盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，1例行患側(cè)附件、子宮、雙側(cè)輸卵管及大網(wǎng)膜切除術(shù)。術(shù)后均按正規(guī)方案化療。隨訪日期截止至2018年3月31日，隨訪4～76個(gè)月，其中1例（行患側(cè)附件切除術(shù)）術(shù)后50個(gè)月復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后再次手術(shù)切除（子宮、復(fù)發(fā)病灶及對側(cè)附件切除術(shù)）并化療，現(xiàn)所有病例均無瘤生存。

2.2 大體形態(tài) 腫瘤直徑8～25 cm，境界較清楚，有完整包膜，切面灰白色，實(shí)性，部分呈分葉狀，質(zhì)地較韌、嫩，腫瘤體積較大者質(zhì)地較軟，伴有壞死、出血、囊性變者則相應(yīng)呈灰黃、灰紅色（圖1）。

2.3 鏡下形態(tài) 腫瘤由大小一致的細(xì)胞組成，瘤細(xì)胞圓形、類圓形或多角形，細(xì)胞膜較清楚，胞質(zhì)淡染或透亮，核大，居中，個(gè)別瘤體少數(shù)細(xì)胞核偏位，細(xì)胞核呈圓形或卵圓形，核仁明顯，核分裂象不一，12例腫瘤中核分裂象從少見至活躍均可見。腫瘤細(xì)胞呈片狀、梁索狀、島狀排列，纖維間質(zhì)分隔，間質(zhì)內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤，少數(shù)瘤體淋巴濾泡形成。25%（3/12）病例中見合體滋養(yǎng)細(xì)胞樣巨細(xì)胞。大部分腫瘤伴壞死，少數(shù)病例伴囊性變、鈣化（圖2-3）。

注：圖1：無性細(xì)胞瘤大體形態(tài)；圖2：無性細(xì)胞瘤鏡下形態(tài)（低倍）。

2.4 免疫組化 12例無性細(xì)胞瘤中，100%（12/12）病例腫瘤細(xì)胞彌漫性表達(dá)SALL4、PLAP、OCT4及D2-40；92%（11/12）病例表達(dá)CD117；17%（2/12）病例局灶性表達(dá)CK；17%（2/12）病例AFP少數(shù)細(xì)胞陽性表達(dá)；9%（1/11）病例部分細(xì)胞α-inhibin陽性表達(dá)；9%（1/11）病例CD30少數(shù)細(xì)胞弱陽性；腫瘤細(xì)胞不表達(dá)CA125、CD45；12例中3例鏡下見合體滋養(yǎng)細(xì)胞樣巨細(xì)胞，這3例病例中合體滋養(yǎng)細(xì)胞樣巨細(xì)胞100%（3/3）表達(dá)HCG；Ki-67增殖指數(shù)在10%～90%不等，其中1例10%、2例30%、1例40%，2例50%，6例＞80%（圖4）。

注：圖3：無性細(xì)胞瘤鏡下形態(tài)（高倍）；圖4：無性細(xì)胞瘤SALL4彌漫性核表達(dá)（免疫組化SP法）。

3 討 論

無性細(xì)胞瘤是一種以單一形態(tài)發(fā)生的卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤，發(fā)生機(jī)制尚不明確。目前研究認(rèn)為，這些腫瘤細(xì)胞處于早期性腺未分化階段，停滯于某一發(fā)育期而未能獲得進(jìn)一步分化的能力[1]。該瘤雖然是一種最常見的卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤，但由于其發(fā)病率較低且無特殊的臨床表現(xiàn)，易被延誤診斷。

3.1 臨床特點(diǎn) 無性細(xì)胞瘤好發(fā)于年青女性，大多數(shù)病例發(fā)生于10～30歲。本組患者年齡5～26歲，符合其常見好發(fā)年齡段。由于該年齡段患者大多未婚育，不屬于普查對象，且早期癥狀不明顯，因此常不能早期發(fā)現(xiàn)，一般就診原因?yàn)楦雇椿虬l(fā)現(xiàn)盆腔/腹部包塊，且就診時(shí)腫塊一般較大。本組12例患者8例就診原因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)盆腔/腹部包塊，4例因腹痛而就診，腫塊平均直徑14 cm。據(jù)報(bào)道，無性細(xì)胞瘤右側(cè)發(fā)生者約占50%，左側(cè)約占35%，雙側(cè)約占15%，右側(cè)發(fā)生率略高，Santesson認(rèn)為這是由于右側(cè)卵巢組織的分化較左側(cè)遲緩，發(fā)育較差，常保留未分化的全能胚胎組織所致[1]。與文獻(xiàn)報(bào)道一致，本組資料右側(cè)卵巢發(fā)生者居多。

3.2 影像學(xué)特征 影像學(xué)上無性細(xì)胞瘤以實(shí)性腫塊為主，邊界尚清，部分伴有不均質(zhì)、囊性變或壞死。CT平掃以等密度為主，MRI平掃T1WI以等信號為主，T2WI呈等或稍高信號，增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期為輕度強(qiáng)化，呈“慢進(jìn)慢出”延時(shí)強(qiáng)化改變[3]。由于無性細(xì)胞瘤臨床上較少見，且影像學(xué)無明顯特異性，因此容易被誤診。本組資料術(shù)前影像學(xué)多未能正確診斷，與術(shù)后病理吻合率低，今后應(yīng)加強(qiáng)對該腫瘤的認(rèn)識(shí)，多積累經(jīng)驗(yàn)，提高影像學(xué)術(shù)前檢查的正確率。

3.3 組織學(xué)形態(tài)與免疫表型 無性細(xì)胞瘤大體觀為圓形、卵圓形或分葉狀腫物，境界較清楚，有包膜，直徑可從幾厘米至充滿盆腹腔的巨大腫塊。腫塊切面實(shí)性，體積小者質(zhì)地較韌，體積大者質(zhì)地較軟，部分腫塊因體積巨大血液供應(yīng)不足而發(fā)生壞死、出血、囊性變，相應(yīng)的呈現(xiàn)灰白、灰黃及灰紅色[1～2]。鏡下：典型的形態(tài)為腫瘤由大小一致的細(xì)胞組成，瘤細(xì)胞圓形、卵圓形或多邊形，細(xì)胞邊界較清楚，胞膜較清晰，胞質(zhì)豐富、淡染，細(xì)胞核大，居中，圓形或卵圓形，核膜清楚，染色質(zhì)細(xì)顆粒狀且分布不均，核仁明顯，核分裂象不一。腫瘤細(xì)胞呈片狀、島狀或條索狀排列，由多少不等的纖維間質(zhì)分隔，纖維間質(zhì)可發(fā)生水腫、玻璃樣及黏液樣等變性。間質(zhì)內(nèi)常伴不同程度的淋巴細(xì)胞浸潤，淋巴濾泡形成，可見漿細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞。約25%的腫瘤中可伴有顯著的肉芽腫反應(yīng)，組織細(xì)胞甚至可呈肉瘤樣改變而掩蓋腫瘤的原有特征。因腫瘤體積常較大，出血及壞死較常見，部分腫瘤中還可出現(xiàn)鈣化。約6%～8%的腫瘤內(nèi)可出現(xiàn)個(gè)別或聚集的合體滋養(yǎng)細(xì)胞樣瘤巨細(xì)胞，這些瘤巨細(xì)胞可分泌HCG[1～2,4]。本組病例中有25%（3/12）病例中見合體滋養(yǎng)細(xì)胞樣巨細(xì)胞，且這些合體滋養(yǎng)細(xì)胞樣細(xì)胞100%表達(dá)HCG。免疫表型：腫瘤細(xì)胞彌漫性表達(dá)SALL4、PLAP、OCT4、CD117和D2-40。OCT4在化療后病例常陰性。絕大多數(shù)無性細(xì)胞瘤不表達(dá)低分子量角蛋白，僅見偶爾個(gè)別細(xì)胞表達(dá)[1～2,4]。本組病例免疫表型與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

3.4 鑒別診斷 無性細(xì)胞瘤需與以下疾病相鑒別：①胚胎性癌：癌細(xì)胞多形性更明顯，細(xì)胞核更大且不規(guī)則，核膜不太清晰，常含一個(gè)及以上的深染核仁，核分裂更活躍，病理性核分裂象更常見，合體滋養(yǎng)細(xì)胞樣巨細(xì)胞常見。表達(dá)CK、AFP、CD30，不表達(dá)CD117[1～2,5]。②卵黃囊瘤：瘤細(xì)胞多形性更明顯，多取材、仔細(xì)尋找，總能找到微囊、乳頭及腺樣結(jié)構(gòu)。AFP彌散或局灶陽性表達(dá)，且低分子量角蛋白陽性表達(dá)[1～2,6]。③透明細(xì)胞癌：缺乏無性細(xì)胞瘤常見的間質(zhì)慢性炎癥和肉芽腫。CK7、EMA和Napsin A陽性表達(dá)，而CD117、PLAP、SALL4、OCT-4及D2-40不表達(dá)[1～2,7]。④類固醇細(xì)胞瘤：腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)呈細(xì)空泡狀，表達(dá)calretinin和inhibin，而無性細(xì)胞瘤患者較年輕，有分葉狀結(jié)構(gòu)，間質(zhì)淋巴細(xì)胞浸潤，不表達(dá)calretinin和inhibin[1～2]。⑤淋巴瘤：發(fā)生率極低，一些大細(xì)胞淋巴瘤容易誤診為無性細(xì)胞瘤，尤其是在術(shù)中冰凍快速診斷時(shí)。卵巢淋巴瘤，尤其是原發(fā)性淋巴瘤，最終確診需依賴免疫組化及FISH檢測[1,8]。

3.5 治療與預(yù)后 目前，無性細(xì)胞瘤首選手術(shù)治療，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為保留生育功能對患者預(yù)后影響不明顯。因此，臨床上一般采取個(gè)體化治療，對于那些要求保留生育功能的患者，可實(shí)行保守性手術(shù)加上輔助化療，同時(shí)在化療期間應(yīng)用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRHa）保護(hù)患者的卵巢功能，這樣往往可以達(dá)到治療及保留生育功能的效果[9～10]。本組病例行手術(shù)切除并化療，現(xiàn)所有病例均無瘤生存，預(yù)后較好。

綜上所述，卵巢無性細(xì)胞瘤是一種少見的卵巢惡性腫瘤，好發(fā)于年青女性，鏡下大小一致的原始生殖細(xì)胞彌漫片狀生長，伴纖維性間隔內(nèi)多少不等的淋巴細(xì)胞浸潤為特征。在診斷上要結(jié)合臨床、影像學(xué)、病理形態(tài)特點(diǎn)及免疫組化結(jié)果綜合判斷，并與其它良惡性疾病相鑒別。治療上以保留生育功能的患側(cè)附件手術(shù)切除、術(shù)后輔助化療及長期隨訪為主，預(yù)后較好。