熱毒寧注射液聯(lián)合頭孢他啶鈉治療支原體肺炎患者的安全性及可行性

潘博 高靖宇

[摘要] 目的 分析熱毒寧注射液與頭孢他啶鈉聯(lián)用對支原體肺炎成年患者的臨床療效和安全性。 方法 選取哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院2016年4月～2017年7月收治的110例支原體肺炎成年患者作為研究對象，按照患者收治先后順序標號進行盲法隨機分為實驗組（55例）與對照組（55例），實驗組采用熱毒寧注射液聯(lián)合頭孢他啶鈉治療方法，對照組僅采用頭孢他啶鈉治療方法。比較兩組的肺炎癥狀好轉(zhuǎn)時間差異、血清C-反應(yīng)蛋白（CRP）數(shù)據(jù)變化以及組間治療有效率。記錄并比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。 結(jié)果 實驗組治療后的肺啰音及陰影減退速度、咳喘發(fā)熱癥狀緩解時間和住院總時間短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）；兩組治療后的CRP水平均低于治療前，且實驗組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）；實驗組治療后的總有效率為96.36%，明顯高于對照組的83.64%，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）；所有患者在藥物治療期間均未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)癥狀，實驗組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。 結(jié)論 與單一使用頭孢他啶鈉比較，熱毒寧注射液聯(lián)合頭孢他啶鈉治療支原體肺炎成年患者的臨床效果更好，能使患者各項臨床癥狀與體征指標得到好轉(zhuǎn)，并且安全性較好。

[關(guān)鍵詞] 熱毒寧注射液；頭孢他啶鈉；肺炎支原體；有效性

[中圖分類號] R563 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）08（a）-0139-04

[Abstract] Objective To analyze the clinical safety and efficacy of Reduning Injection combined with Ceftazidime Sodium in treatment for Mycoplasma Pneumoniae pneumonia. Methods A total of 110 patients from April 2016 to July 2017 treated in the First Affiliated Hospital of Harbin Medical University with Mycoplasma Pneumoniae pneumonia were selected as research objects， and they were randomly divided into experimental group and control group via blind method， with 55 patients in each group. The experimental group was treated by Reduning Injection combined with Ceftazidime Sodium， while the control group was treated by Ceftazidime Sodium. Improvement time of symptoms， serum C-reactive protein （CRP）， effective rate and adverse reactions between the two groups were compared. Results The disappearing time of pulmonary moist rales， chest X-ray shadows， fever， cough and wheezing in experimental group were significantly shorten than those in control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The hospitalization time in experimental group was significantly less than that in control group， the difference was statistically significant （P < 0.05）. After treatment， the levels of CRP in the two groups were lower than those of the before treatment， and the experimental group was lower than that in control group， the difference was statistically significant （P < 0.05）. The total effective rate in experimental group was 96.36%， which was significantly higher than that in control group （83.64%）， the difference was statistically significant （P < 0.05）. No severe adverse reactions occurred in the two groups. The incidence rate of adverse reactions in experimental group was significantly lower than that in control group， the difference was statistically significant （P < 0.05）. Conclusion The effect of Reduning Injection combined with Ceftazidime Sodium in treatment for Mycoplasma Pneumoniae pneumonia is better， that can alleviate the shortterm inflammatory reaction， improve the symptoms， inhibit aggravation of the disease， and reduce adverse reactions. The safety of Reduning Injection combined with Ceftazidime Sodium is good.

[Key words] Reduning Injection； Ceftazidime Sodium； Mycoplasma Pneumoniae pneumonia； Clinical efficacy

支原體肺炎是一種臨床較為常見的下呼吸道傳染性疾病，高發(fā)人群是13歲以下兒童，在季節(jié)交替之際容易發(fā)病。臨床表現(xiàn)主要為陣發(fā)性刺激性咳嗽、咳痰、呼吸不暢、頭部疼痛、持續(xù)發(fā)熱及乏力等[1]。部分患者自身抵抗力強，無需藥物干預治療也能自愈。同時部分患者也可能會產(chǎn)生胸腔積液，乃至個別肺外表現(xiàn)（比如肝損害等），該病影像學特征呈現(xiàn)多樣化，因此誤診率較大，從而延誤治療并最終影響預后[2]。其病原體為肺炎支原體，主要經(jīng)飛沫傳播感染人體，是典型的病原微生物感染。肺炎支原體的原核細胞增殖能力很強，因而使患者的后期感染無法得到完全治愈。尤其當患者是嬰幼兒時，患兒的心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)都未發(fā)育完全，因此肺炎感染容易累及心肌，引發(fā)心功能障礙[3]。一旦引發(fā)肺外并發(fā)癥，則可導致身體多器官受到損傷，嚴重者甚至會導致死亡。

現(xiàn)階段臨床上用于支原體肺炎的治療方案，大部分使用大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物。然而隨著我國近年高發(fā)肺炎等病情，因過度使用抗菌藥物而導致菌群耐藥性增強。由于耐藥性的逐漸增強，單純使用大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物的療效也在逐漸降低[4]。為試驗支原體肺炎的治療方案，本研究回顧性分析110例支原體肺炎患者使用熱毒寧注射液與頭孢他啶鈉聯(lián)合治療的臨床效果，并評價聯(lián)合療法的臨床安全性，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年4月～2017年7月哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院住院部收治的支原體肺炎成年患者110例，按照患者收治先后順序的數(shù)字標號使用盲法隨機，分為實驗組和對照組，每組各55例。其中對照組男37例，女18例，平均年齡（36.4±3.3）歲，平均病程（15.8±2.6）d，僅使用頭孢他啶鈉抗菌藥物治療。實驗組男35例，女20例，平均年齡（35.6±2.7）歲，平均病程（16.4±3.1）d。采用熱毒寧注射液聯(lián)合頭孢他啶鈉抗菌藥物治療。兩組患者的年齡、性別、病程等基本資料比較，組間差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），具有可比性。所有患者均通過肺炎支原體培養(yǎng)、肺功能測試和體格檢查得到確診，均滿足《內(nèi)科學》制訂的肺炎支原體肺炎診斷標準：患者年齡>18歲；呼吸道癥狀表現(xiàn)明顯；經(jīng)胸部X線攝片檢查結(jié)果提示肺間質(zhì)肺炎；實驗室痰培養(yǎng)檢查結(jié)果提示肺炎支原體特異性抗體陽性；采用抗菌藥物治療無效；排除細菌性肺炎患者[5]。本研究已經(jīng)通過醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

納入標準：①發(fā)病初期可見陣發(fā)性持續(xù)性咳嗽，未見有呼吸困難表現(xiàn)，血常規(guī)檢查提示白細胞數(shù)有所升高，血沉指標加快；②可見持續(xù)性發(fā)熱，無明顯感染性中毒表現(xiàn)；③肺CT檢查提示肺紋理擴張，伴有點狀陰影，個別可見胸腔積液；④肺部聽診提示濕啰音；⑤年齡>18歲；⑥均滿足《內(nèi)科學》制訂的肺炎支原體肺炎診斷標準；⑦患者家屬對本實驗充分知情，均已簽署知情同意書。排除標準：①對本實驗用藥（熱毒寧注射液、頭孢他啶鈉抗菌藥物）過敏者；②同時伴心血管系統(tǒng)或消化系統(tǒng)疾病者；③同時伴有其他呼吸系統(tǒng)疾病者，或因風濕性肺炎、哮喘、肺結(jié)核而產(chǎn)生呼吸系統(tǒng)器質(zhì)性病變者；④患者數(shù)據(jù)不全者，或無法嚴格執(zhí)行醫(yī)囑者。

1.2 方法

所有患者在入院接受治療期間，均采用棕色合劑行止咳化痰治療；為改善患者呼吸功能，行霧化吸入、吸氧等肺部理療措施；若伴有發(fā)熱，則采用吲哚美辛栓塞肛操作輔助退熱；若出現(xiàn)急重癥狀，可采用糖皮質(zhì)激素進行干預控制。對照組在此基礎(chǔ)上將100 mL 5%葡萄糖注射液與10 mg/kg頭孢他啶鈉[國瑞堂制藥（海南）有限公司生產(chǎn)，批號：151021]配伍進行序貫治療，每日靜脈滴注2次，連用7 d。實驗組在應(yīng)用頭孢他啶鈉基礎(chǔ)上增加使用熱毒寧注射液（江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號：141126，規(guī)格為10 mL/支）20 mL，將其與250 mL 5%葡萄糖注射液進行配伍，每日靜脈滴注1次。所有患者均持續(xù)藥物治療14 d。

1.3 觀察指標

藥物治療期間，兩組支原體肺炎患者各項臨床癥狀與體征的消退時間（如肺啰音減退速度、發(fā)熱癥狀緩解時間、咳喘癥狀緩解時間、肺部陰影消退時間），以及總計住院時間；治療總有效率；C-反應(yīng)蛋白（CRP）的變化；藥物治療期間各類不良反應(yīng)的出現(xiàn)狀況。CRP檢測方法是在治療前后分別采集患者空腹靜脈血樣標本2 mL，利用免疫比濁法分析。治療總有效率=（治愈+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

療效評價標準依據(jù)自衛(wèi)生監(jiān)管部門出臺的《抗菌藥物臨床試驗指導原則》[6]，①治愈：患者體溫恢復正常，咳嗽咳痰癥狀徹底消失，肺部啰音聽診未聞及，肺部陰影胸部X線攝片提示完全消失；②顯效：患者體溫恢復正常，咳嗽咳痰癥狀顯著改善，肺部啰音聽診基本未聞及，肺部陰影胸部X線攝片提示基本消失；③有效：患者體溫基本恢復正常，咳嗽咳痰癥狀有所改善，肺部啰音聽診有所減退，肺部陰影胸部X線攝片提示有所消退；④無效：患者臨床癥狀未觀察到好轉(zhuǎn)，甚至惡化。

1.4 統(tǒng)計學方法

利用SPSS 21.0軟件對收集的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組各項臨床癥狀改善時間及總住院時間比較

治療后實驗組的肺啰音及陰影減退速度、咳喘、發(fā)熱癥狀緩解時間和總住院時間均快于對照組，差異有高度統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組CRP比較

治療后，兩組的CRP改善情況較本組治療前好轉(zhuǎn)，且實驗組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組治療總有效率比較

實驗組總有效率為96.36%，高于對照組的83.64%，差異有統(tǒng)計學意義（χ2 = 4.949，P < 0.05）。見表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

所有患者在藥物治療過程中，均未發(fā)生嚴重不良反應(yīng)。實驗組患者僅出現(xiàn)1例輕度消化道不適和2例皮疹反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.45%；而對照組患者出現(xiàn)了2例輕度消化道不適，4例腹瀉癥狀，3例皮疹反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為16.36%。實驗組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2 = 4.949，P < 0. 05）。

3 討論

目前生命醫(yī)學界仍關(guān)注于支原體肺炎的研究，其發(fā)生發(fā)展機制沒有被充分揭示，相當一部分研究人員認為支原體肺炎的發(fā)作和患者自身免疫系統(tǒng)的內(nèi)部因素有顯著性關(guān)聯(lián)[7]。臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，支原體肺炎患者病情發(fā)作時會使人體內(nèi)產(chǎn)生異常免疫應(yīng)答反應(yīng)，從而導致炎性因子生成、過度釋放，引起患者呼吸道組織細胞發(fā)生炎癥變態(tài)反應(yīng)，最終導致下呼吸道出現(xiàn)某些病變狀況[8-10]。自身免疫系統(tǒng)異常導致的呼吸系統(tǒng)病變會使得患者呼吸道出現(xiàn)痙攣，引發(fā)咳嗽咳喘咳痰，極大增加了急性哮喘的發(fā)作風險。另外，在誘發(fā)呼吸道病變的同時，支原體肺炎也會累及其他臟器（如心、腎等），最終出現(xiàn)多器官功能衰竭的風險。該病確診后，如不及時妥善治療，則會對患者生命安全造成威脅。有研究表明：肺炎支原體被歸為微生物胞內(nèi)菌種，無壁原核細胞形態(tài)結(jié)構(gòu)，介于細菌和病毒之間。所以如果只使用基于β-內(nèi)酰胺酶抗菌藥而對細胞有靶向治療作用的青霉素，則對肺炎支原體沒有顯著抑制作用[11]。肺炎支原體的原核細胞特征，也使大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療效果不佳。而喹諾酮類抗菌藥卻對肺炎支原體有顯著抑制作用，藥性抵抗率保持低水平[12]。當下治療支原體肺炎的臨床實踐中，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素藥物（如紅霉素、阿奇霉素等）依然是主流選擇。文獻表明，廣譜抗菌用藥之一的阿奇霉素能有效抑制支原體活性，尤其在體內(nèi)血藥濃度逐漸升高的過程中，阿奇霉素的藥物動力學能使其藥性半衰期有效延長[13]，使其藥性的穩(wěn)定性得到有效強化，從而使藥性達到紅霉素藥物的4～19倍。前人發(fā)現(xiàn)肺炎支原體內(nèi)的基因表達情況是多樣的，如果rRNA基因23S發(fā)生特異性突變現(xiàn)象，則可能誘導出現(xiàn)耐藥性增強的不利狀況。因此，臨床上推薦采用多種抗菌藥物聯(lián)合治療支原體肺炎，從而使患者接受治療的耐藥可能性有所降低[14-15]。

中醫(yī)學認為，支原體肺炎是感受溫熱毒邪、機體正氣不足所致。發(fā)病基礎(chǔ)是溫熱毒邪侵犯機體，發(fā)病關(guān)鍵是毒邪痰熱瘀閉，正邪此消彼長致病情復雜。病機為溫熱毒邪蘊于肺衛(wèi)，肺失宣肅，痰瘀阻絡(luò)，肺熱郁閉，邪退正衰，正虛邪戀。倘若失治誤治，可出現(xiàn)變證，累及心神腸胃。臨床注意辨明痰熱痰濕、痰重瘀重、氣虛陰虛。常見分型有溫邪閉肺，毒熱閉肺，濕熱閉肺，痰熱閉肺，痰濕閉肺，陰虛肺熱和氣虛痰戀等型?；局蝿t以清熱解毒、滌痰活血為主，佐以降氣平喘、扶正防變。

作為一種新型的頭孢抗菌藥物，頭孢他啶鈉在臨床上有顯著抗炎療效，具備可靠的抗菌性。其抗菌機制是和細菌核蛋白體50S亞基充分結(jié)合，從而使細菌翻譯表達轉(zhuǎn)肽的速度得到抑制，進而使RNA蛋白質(zhì)合成表達得到加速，最終使疾病發(fā)展進程得到延緩，與此同時也未發(fā)現(xiàn)頭孢他啶鈉對肝腎功能有顯著不良影響。前人實驗研究發(fā)現(xiàn)[16-18]：頭孢他啶鈉能在短時期內(nèi)使支原體肺炎患者的CRP表達水平得到控制，從而使患者的病情發(fā)展得到有效遏制。頭孢他啶鈉藥物治療方案的臨床效果也在其他臨床實驗中得到驗證[19-21]。前人實驗證實[22-24]，針對支原體肺炎成年患者，采用熱毒寧注射液聯(lián)合莫西沙星方案可以取得良好臨床治療效果，同時藥物治療階段的不良反應(yīng)發(fā)生率更低，安全性更高。作為臨床上常見的中成藥注射液，熱毒寧注射液能夠?qū)崿F(xiàn)抗炎抗病毒的良好療效。熱毒寧注射液主要取自中草藥金銀花、梔子與青蒿等。其中，金銀花可清熱解毒退熱；梔子清火泄熱，輸利三焦火邪，引熱下行；五味之中，青蒿味屬辛苦，具備清熱解表之功效，三藥配伍珠聯(lián)璧合，可驅(qū)散表里熱邪[24]。

本研究證實，臨床上應(yīng)用熱毒寧注射液聯(lián)合頭孢他啶鈉治療支原體肺炎成年患者，實驗組患者接受治療后的總有效率為96.36%，高于對照組的83.64%（P < 0.05），且患者臨床病情好轉(zhuǎn)速度均比單一頭孢他啶鈉抗菌藥物治療有顯著提高。實驗組患者的CRP表達水平也得到顯著控制，說明該聯(lián)合治療方案對臨床控制支原體肺炎具有可行性。較低的不良反應(yīng)率更加表明熱毒寧注射液聯(lián)合頭孢他啶鈉治療方案具備比較理想的臨床安全性。

綜上所述，熱毒寧注射液聯(lián)合頭孢他啶鈉治療支原體肺炎成年患者的臨床效果較為理想，可在短時期內(nèi)使病情發(fā)展得到遏制，同時患者的藥物不良反應(yīng)較少，具有較高的臨床安全性。

[參考文獻]

[1] 余麗麗，趙德育.肺炎支原體肺炎發(fā)病機制研究進展[J].中國實用兒科雜志，2017，32（3）：234-238.

[2] 殷勇，陸權(quán)，閆曉莉.肺炎支原體感染的流行病學[J].中華兒科雜志，2016，54（2）：196-197.

[3] 甄波，胡國斌，曾艷，等.難治性肺炎支原體肺炎患兒血清炎性細胞因子水平變化及意義[J].山東醫(yī)藥，2015，55（44）：73-75.

[4] 張慧芬，白海濤，李基明，等.肺炎支原體肺炎患兒肺炎支原體耐藥性與DNA載量和基因型的關(guān)系研究[J].中國當代兒科雜志，2017，19（11）：1180-1184.

[5] 葛均波，徐永健.內(nèi)科學（第8版）[M].人民衛(wèi)生出版社，2013：49.

[6] 《抗菌藥物臨床試驗技術(shù)指導原則》寫作組.抗菌藥物臨床試驗技術(shù)指導原則[J].中國臨床藥理學雜志，2014，30（9）：844-856.

[7] 譚夢婷，徐小紅，田小華，等.阿奇霉素聯(lián)合孟魯司特鈉治療小兒肺炎支原體肺炎的療效及對血清CRP的影響[J].中國醫(yī)學工程，2017，25（11）：83-85.

[8] 張新星，陳正榮，顧文婧，等.難治性肺炎支原體肺炎患兒肺泡灌洗液中SB7-H3及細胞因子表達[J].臨床兒科雜志，2016，34（8）：561-565.

[9] 曹詩燕.布地奈德聯(lián)合阿奇霉素序貫療法對肺炎支原體肺炎患兒細胞免疫及肺功能狀態(tài)的影響研究[J].中國醫(yī)藥科學，2017，7（15）：20-22，26.

[10] 李永贊，謝悅堅，李磊邦.兒童感染肺炎支原體的C反應(yīng)蛋白和中性粒白細胞檢測的臨床意義[J].中國醫(yī)藥科學，2018，8（3）：144-146.

[11] Lozano R，Naghavi M，F(xiàn)oreman K，et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010：a systematic analysis for the global burden of disease study 2010 [J]. Lancet，2013， 381（9867）：628.

[12] Hogan MC，F(xiàn)oreman KJ，Naghavi M，et al. Maternal mortality for 181 countries，1980-2008：a systematic analysis ofprogress towards millennium development goal 5 [J]. Lancet，2010，375（9726）：1609-1623.

[13] Liang J，Dai L，Zhu J，et al. Preventable maternal mortality：geographic/rural-urban differences and associated factors from the population-based Maternal Mortality Surveillance System in China [J]. BMC Public Health，2011，11：243.

[14] Liu Y，Ye XY，Zhang H，et al. Characterization of macroliade resistance in mycoplasma pneumoniae isolate from children in shanghai，China [J]. Diagn Microbiol Infect Dis，2010，67（4）：355-358.

[15] 蔡親武，楊子江，王昌樂.阿奇霉素治療小兒上呼吸道肺炎支原體感染臨床效果觀察[J].河北醫(yī)學，2018，24（2）：328-332.

[16] 杜峰.頭孢他啶鈉聯(lián)合阿奇霉素治療小兒肺炎支原體肺炎的臨床效果及安全性分析[J].中國婦幼保健，2017， 32（7）：1511-1513.

[17] 梁樹森，陳媚，黃國堅，等.聯(lián)用頭孢他啶鈉與阿奇霉素治療小兒肺炎支原體肺炎的臨床效果及安全性[J].當代醫(yī)藥論叢，2018，16（7）：147-148.

[18] 付佳.頭孢他啶鈉聯(lián)合阿奇霉素治療小兒肺炎支原體肺炎的效果及安全性分析[J].中國衛(wèi)生標準管理，2018， 9（3）：82-84.

[19] 盧仕仰，黃從付，劉巧紅，等.頭孢他啶鈉聯(lián)合阿奇霉素治療小兒肺炎支原體肺炎的臨床效果[J].中國當代醫(yī)藥，2016，23（5）：59-60，64.

[20] 寇東燦.頭孢他啶聯(lián)合阿奇霉素治療小兒急性下呼吸道感染的臨床療效[J].北方藥學，2018，15（3）：59.

[21] 劉怡.阿奇霉素治療急性細菌性下呼吸道感染的有效性和安全性分析[J].中國當代醫(yī)藥，2017，24（2）：128-130.

[22] 田巖，苑波，曲艷平.熱毒寧注射液與莫西沙星聯(lián)合治療成人肺炎支原體肺炎的臨床觀察[J].世界最新醫(yī)學信息文摘，2016，16（54）：89.

[23] 魏尤良.熱毒寧與莫西沙星聯(lián)用對成人肺炎支原體肺炎患者的臨床療效評價[J].抗感染藥學，2017，14（6）：1237-1238.

[24] 胡玥.熱毒寧注射液的藥理作用及抗病毒作用[J].臨床合理用藥雜志，2016，9（7）：174-176.