維生素B12、葉酸聯(lián)合二甲雙胍在2型糖尿病患者中的應(yīng)用效果

郭彩紅 張晶

[摘要] 目的 評(píng)價(jià)維生素B12、葉酸聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病的效果及其對(duì)同型半胱氨酸的影響。 方法 選取2016年1月～2017年1月于北京航天總醫(yī)院診治的66例新發(fā)2型糖尿病患者為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法，分為對(duì)照組和觀察組，每組各33例。對(duì)照采用單純二甲雙胍治療，觀察組采用維生素B12、葉酸聯(lián)合二甲雙胍治療。觀察比較兩組患者治療8、12周后，維生素B12、葉酸含量及同型半胱氨酸水平。 結(jié)果 治療前，兩組患者葉酸含量、維生素B12及同型半胱氨酸水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療8、12周后，觀察組患者葉酸含量及同型半胱氨酸水平較治療前無明顯變化，維生素B12含量明顯升高；而對(duì)照組葉酸含量和維生素B12含量較治療前明顯降低，同型半胱氨酸水平較治療前明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。 結(jié)論 與單純二甲雙胍比較，維生素B12、葉酸聯(lián)合二甲雙胍能更有效地穩(wěn)定2型糖尿病患者體內(nèi)的同型半胱氨酸水平。

[關(guān)鍵詞] 維生素B12；葉酸；二甲雙胍；2型糖尿?。煌桶腚装彼?/p>

[中圖分類號(hào)] R587.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）08（c）-0125-04

[Abstract] Objective To evaluate the effect of vitamin B12， folic acid combined with Metformin on type 2 diabetes and its effect on homocysteine. Methods From January 2016 to January 2017， 66 newly diagnosed patients with type 2 diabetes， who were diagnosed and treated in Beijing Aerospace Hospital were selected as the subjects. The randomized digital table method was used to divide them into the control group and the observation group， with 33 cases in each group. The control group was treated with Metformin only， while the observation group was treated with vitamin B12 and folic acid combined with Metformin. Vitamin B12， folic acid and homocysteine levels were compared between the two groups after 8 and 12 weeks′ treatment. Results Before treatment， there was no significant difference in the content of folic acid， vitamin B12 and level of homocysteine in these two groups （P > 0.05）. After 8 and 12 weeks of treatment， the content of folic acid and the level of homocysteine in the observation group had no obvious change， while the content of vitamin B12 increased obviously. The content of folic acid and vitamin B12 in the control group were more than those of the before treatment， the level of homocysteine was increased， and the differences were statistically significant （P < 0.05）. Conclusion Compared with Metformin alone， the treatment of vitamin B12， folic acid and Metformin can effectively stabilize the level of homocysteine in the patients with type 2 diabetes.

[Key words] Vitamin B12； Folic acid； Metformin； Type 2 diabetes mellitus； Homocysteine

目前，隨著人們生活方式的改變，2型糖尿病的發(fā)病率逐年上升，人們對(duì)糖尿病的認(rèn)識(shí)越來越深入，糖尿病所致并發(fā)癥越來越受到人們的重視。局部神經(jīng)性病變和血管腔內(nèi)壓力提升、下肢動(dòng)脈血管內(nèi)皮損傷以及周圍血流動(dòng)力學(xué)變化等各因素并發(fā)，致使下肢動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生，進(jìn)而導(dǎo)致動(dòng)脈管腔閉塞、狹窄，導(dǎo)致有關(guān)肢體出現(xiàn)缺血性壞死，該病癥的發(fā)病率逐年上升，糖尿病并發(fā)癥不僅治療花費(fèi)巨大，還嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。二甲雙胍是治療2型糖尿病的基本用藥，其能有效控制患者的血糖水平，改善糖代謝異常，可是長時(shí)間服用，會(huì)影響葉酸和維生素B12的吸收，使同型半胱氨酸含量升高，導(dǎo)致患者出現(xiàn)一系列并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[2]。本研究就針對(duì)北京航天總醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）接收的2型糖尿病患者進(jìn)行相關(guān)研究和探討?，F(xiàn)將詳細(xì)探究?jī)?nèi)容進(jìn)行如下報(bào)道：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月～2017年1月于我院診治的66例新發(fā)2型糖尿病患者為研究對(duì)象，所有入組患者均符合1999年WHO的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，采用隨機(jī)數(shù)字表法，分為對(duì)照組和觀察組，每組各33例。其中觀察組33例患者，女15例，男18例；年齡45～78歲，平均（58.65±4.35）歲；病程1～10年，平均（7.23±3.22）年。對(duì)照組33例患者，女16例，男17例；年齡46～77歲，平均（58.74±5.01）歲；病程1.5～10.0年，平均（7.56±3.63）年。兩組性別、年齡和病程等基本資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。本研究與醫(yī)學(xué)倫理學(xué)內(nèi)的規(guī)定相符，并通過醫(yī)院倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：全部參與研究者均自愿簽署知情研究協(xié)議書；具有一定的語言、文字接受能力。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有嚴(yán)重精神疾病患者；合并嚴(yán)重肝腎等重要器官疾病患者；語言意識(shí)障礙患者；酮癥酸中毒、嚴(yán)重糖代謝紊亂、心腦血管疾病患者；對(duì)本次研究?jī)?nèi)容不知情，且無法全程參與本課題研究者。

1.2 方法

對(duì)照組采用單純二甲雙胍治療，觀察組采用維生素B12、葉酸聯(lián)合二甲雙胍治療。對(duì)照組患者每天服用1500 mg二甲雙胍（生產(chǎn)廠商：中美上海施貴寶制藥有限公司；生產(chǎn)批號(hào)：AAG0060；規(guī)格：0.5 g×20 s）。觀察組患者在此治療基礎(chǔ)上服用維生素B12、葉酸，每次服用5 mg葉酸片（生產(chǎn)廠商：天津力生制藥有限公司；生產(chǎn)批號(hào)：1511015；規(guī)格：5 mg×100 s）、0.05 mg維生素B12（生產(chǎn)廠商：山西云鵬制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：F151214；規(guī)格：25 μg×100 s），兩種藥物均在飯后服用，進(jìn)行為期3個(gè)月的治療，并以此為1個(gè)療程[5]。治療完成后，測(cè)定觀察組與對(duì)照組患者的同型半胱氨酸含量、葉酸和維生素B12水平，并與治療前數(shù)據(jù)比較[6]。全部患者在治療期間，均嚴(yán)格按照醫(yī)生叮囑配合治療，并注意飲食，養(yǎng)成良好的飲食習(xí)慣，確保治療成效。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 測(cè)量葉酸和維生素B12時(shí)采用雙標(biāo)放免法[7]，測(cè)定同型半胱氨酸含量時(shí)采用熒光偏振免疫分析法，在患者治療前和治療后8、12周時(shí)清晨進(jìn)行空腹靜脈血采集，取3 mL血液樣本，并進(jìn)行分離處理，3000 r/s離心5 min，之后將其置于-27℃冰箱中保存，隨后進(jìn)行葉酸、維生素B12、同型半胱氨酸含量的測(cè)定[8]，主要儀器、試劑：同型半胱氨酸的檢測(cè)儀（雅培i6000）、試劑（北京九強(qiáng)生物技術(shù)股份有限公司），葉酸和維生素B12的檢測(cè)儀器（貝克曼DXI800）、試劑（貝克曼）。

1.3.2 依照我院自行制訂的治療調(diào)查問卷，對(duì)兩組患者治療前后的同型半胱氨酸含量、維生素B12、葉酸等狀況進(jìn)行觀察與對(duì)比[9]，并記錄其詳細(xì)狀況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療前，兩組患者葉酸含量、維生素B12及同型半胱氨酸水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療8、12周后，觀察組患者葉酸含量及同型半胱氨酸水平較治療前無明顯變化，維生素B12含量明顯升高；而對(duì)照組葉酸含量和維生素B12含量較治療前明顯降低，同型半胱氨酸水平較治療前明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。治療12周后，兩組葉酸含量、維生素B12及同型半胱氨酸水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。

3 討論

同型半胱氨酸是一種富含硫基的氨基酸，其作為蛋氨酸代謝物當(dāng)中的中間產(chǎn)物，需要經(jīng)過甲基轉(zhuǎn)化為氨基酸，在轉(zhuǎn)變時(shí)需要葉酸和維生素B12的參與，當(dāng)葉酸或者維生素B12發(fā)生突變或者缺乏時(shí)，患者的轉(zhuǎn)換功能會(huì)受到損傷，進(jìn)而抑制排泄，導(dǎo)致同型半胱氨酸升高?；诖?，表明維生素B12可導(dǎo)致同型半胱氨酸發(fā)生改變。當(dāng)機(jī)體內(nèi)的血糖水平升高時(shí)，糖化血紅蛋白值也在逐步提高，并且在120 d內(nèi)，血糖和糖化血紅蛋白水平發(fā)生改變；相反，在了解血糖濃度之后，也能夠掌握糖化血紅蛋白的改變狀況。在糖尿病患者總體控制指標(biāo)中，糖化血紅蛋白正常值是其重要一項(xiàng)?，F(xiàn)階段，我國糖尿病患者的糖化血紅蛋白指標(biāo)規(guī)定是小于6.5%。根據(jù)血糖和糖化血紅蛋白的控制狀況可知[4]，血糖控制在4%～6%屬于正常，血糖控制在6%～7%屬于比較理想；如果血糖控制在7%～8%則表示一般，如果血糖控制在8%～9%，則表示血糖控制較差，需要不斷對(duì)血糖進(jìn)行嚴(yán)格控制，并適當(dāng)?shù)腻憻捝眢w，改變飲食計(jì)劃，如果血糖指標(biāo)超過9%，就表示血糖控制非常差，患者可能存在多種并發(fā)癥，例如動(dòng)脈硬化、合并糖尿病腎病以及持續(xù)性高血糖等，除此之外，可能出現(xiàn)腦卒中以及心肌梗死，對(duì)于嚴(yán)重患者而言，將會(huì)導(dǎo)致患者死亡。現(xiàn)階段，二甲雙胍是臨床治療2型糖尿病的一線藥物，其能有效降低血糖水平，改善胰島素抵抗[10]。二甲雙胍能降低肝糖原的輸出量，使肝糖原分解和異生受到抑制，進(jìn)而起到降低血糖的功效[11]。除此之外，二甲雙胍能加快肌細(xì)胞葡萄糖的分解速度，提升肌肉吸收葡萄糖的能力，使脂肪分解受到抑制，并降低游離脂肪酸含量，提高胰島素的敏感性能[12]。可是，據(jù)有關(guān)研究資料顯示[13]，長時(shí)間進(jìn)行二甲雙胍藥物治療，會(huì)抑制維生素B12的吸收成效，使維生素B12水平下降，導(dǎo)致同型半胱氨酸水平升高，致使高同型半胱氨酸血癥出現(xiàn)。人體中一種含硫的必需氨基酸為高同型半胱氨酸，它是由半胱氨酸被蛋氨酸轉(zhuǎn)化而來的一種中間產(chǎn)物，其主要是經(jīng)過不停地轉(zhuǎn)化，從而在細(xì)胞外液代謝中被釋放出來[16]。健康人員每天產(chǎn)生高同型半胱氨酸在15.0～20.0 mmol，其中存在于細(xì)胞代謝中占據(jù)大多數(shù)，在血漿中大約釋放1.5 mmol。血漿中高同型半胱氨酸會(huì)受很多因素的影響，站在遺傳學(xué)的角度來講，血漿高同型半胱氨酸受阻主要是因?yàn)殛P(guān)鍵酶基因發(fā)生基因突變或者丟失導(dǎo)致的，從而使得高同型半胱氨酸血癥得以出現(xiàn)[17]。血漿高同型半胱氨酸的增高會(huì)致使血管內(nèi)皮功能受到損傷，而且高同型半胱氨酸在進(jìn)行代謝過程中，會(huì)出現(xiàn)強(qiáng)氧化反應(yīng)，強(qiáng)氧化劑就是從高同型半胱氨酸自身轉(zhuǎn)化而來的，從而使得血管內(nèi)皮功能和血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)受到損傷；另外，高同型半胱氨酸能提升炎性反應(yīng)的發(fā)生率，致使血管彈性膠原纖維出現(xiàn)溶解和斷裂現(xiàn)象，與此同時(shí)促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的增多，從而使動(dòng)脈粥樣硬化快速形成。由此可以解釋慢性腎病患者出現(xiàn)心腦血管病的發(fā)生率明顯比一般人要高[18]。

通過本次研究結(jié)果可見，治療前，兩組患者葉酸含量、維生素B12及同型半胱氨酸水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；治療8、12周后，觀察組患者葉酸含量及同型半胱氨酸水平較治療前無明顯變化，維生素B12含量明顯升高；而對(duì)照組葉酸含量和維生素B12含量較治療前明顯降低，同型半胱氨酸水平較治療前明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。由此可見，維生素B12、葉酸聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病的治療成效明顯優(yōu)于單純二甲雙胍治療，具有較高的應(yīng)用價(jià)值，符合我國醫(yī)療事業(yè)的發(fā)展理念，值得進(jìn)一步推廣和采納[19-20]。同型半胱氨酸是蛋氨酸的一種代謝產(chǎn)物，硫基氨基酸為其主要構(gòu)成成分，蛋氨酸是由甲基轉(zhuǎn)化而來的，在轉(zhuǎn)化過程中，需要N5和NIO-亞甲基四氫葉酸還原酶、葉酸、維生素B12的參與。一旦患者機(jī)體出現(xiàn)葉酸和維生素B12水平降低時(shí)，就會(huì)使患者的腎功能受到損傷，進(jìn)而影響蛋氨酸循環(huán)，導(dǎo)致同型半胱氨酸水平升高。由此不難發(fā)現(xiàn)，造成人體同型半胱氨酸水平升高的關(guān)鍵因素就是葉酸和維生素B12含量的缺失[21]。

綜上所述，對(duì)2型糖尿病患者實(shí)施維生素B12、葉酸聯(lián)合二甲雙胍的治療方式，能有效穩(wěn)定患者體內(nèi)的同型半胱氨酸水平，降低并發(fā)癥的發(fā)生率，提升其生活質(zhì)量，充分體現(xiàn)其價(jià)值成效，符合我國醫(yī)療事業(yè)的發(fā)展理念，值得臨床領(lǐng)域進(jìn)一步采納和推廣。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 沈知行，趙進(jìn)和，史佳. 甲鈷胺和鈣劑治療二甲雙胍相關(guān)性維生素B12缺乏的效果[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2017，14（8）：147-151.

[2] 劉淼，張鵬，張偉.葉酸聯(lián)合維生素E治療缺血性腦卒中合并高同型半胱氨酸血癥患者預(yù)后的影響[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2017，1（11）：69-72.

[3] 楊文英.重視預(yù)防，規(guī)范管理——2007年版《中國2型糖尿病防治指南》[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2008，24（2）：121-122.

[4] 耿娜，祁輝，劉虎.維生素B12聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病對(duì)同型半胱氨酸的影響[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2016， 22（5）：444-446.

[5] 王康君，汪艷芳.維生素B12聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病療效觀察[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志，2017，31（6）：604-606.

[6] 黃河花，劉瑛，趙豫梅，等.二甲雙胍對(duì)2型糖尿病患者血清維生素B12水平影響的Meta分析[J].重慶醫(yī)學(xué)，2017， 46（25）：3551-3555.

[7] 劉叢，毛旭東，盛宏光.2型糖尿病人群中血清維生素 D水平對(duì)同型半胱氨酸的影響[J].河北醫(yī)學(xué)，2015，1（6）：901-905.

[8] 衛(wèi)亞麗，趙玉英，丁超，等.葉酸聯(lián)合維生素B12治療老年冠心病慢性心力衰竭伴高同型半胱氨酸血癥的療效觀察[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15（6）：709-711.

[9] 沈國強(qiáng)，王曉明，孫慧，等.2型糖尿病患者血清維生素D水平與葉酸、同型半胱氨酸的相關(guān)性研究[J].海南醫(yī)學(xué)，2016，27（22）：3645-3647.

[10] 申麗娟，黃玉香，冷亮，等.維生素B12聯(lián)合葉酸對(duì)接受二甲雙胍治療的2型糖尿病患者效果、同型半胱氨酸水平的臨床分析[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2017，15（17）：134-136.

[11] 辛彩虹，李崢，洛偉光，等.維格列汀聯(lián)合二甲雙胍對(duì)超重2型糖尿病患者心血管疾病危險(xiǎn)因素的干預(yù)作用[J].解放軍醫(yī)藥雜志，2015，1（8）：83-87.

[12] 朱曉菲.維生素B（12）聯(lián)合葉酸及二甲雙胍對(duì)2型糖尿病患者的臨床療效分析[J].中國醫(yī)藥指南，2017，15（8）：122-123.

[13] 李貴紅，孟馨.沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療新診斷2型糖尿病患者療效及相關(guān)代謝指標(biāo)的影響[J].中國藥物與臨床，2017，17（8）：1196-1198.

[14] 王康君，汪艷芳.維生素B（12）聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病療效觀察[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志，2017， 31（6）：604-606.

[15] 張慧，王新利，樸梅花，等.葉酸、維生素B12和同型半胱氨酸對(duì)胰島素抵抗的影響及相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展[J].中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志，2015，18（8）：598-601.

[16] Jin H，Yan YQ，Jiang B. Clinical intervention methods for hyperhomocysteinemia in patients with type 2 diabetes mellitus [J]. Hebei Medicine，2016，38（20）：3149-3151.

[17] 梁道桐.維生素B（12）與葉酸聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病的療效及其對(duì)同型半胱氨酸的影響研究[J].現(xiàn)代診斷與治療，2017，28（17）：3289-3291.

[18] 呂經(jīng)海.維生素B12與葉酸聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿?。康寞熜Ъ捌鋵?duì)同型半胱氨酸的影響[J].中國醫(yī)藥指南，2017，15（18）：3289-3291.

[19] 陳亮，姚志靈，劉文浩.甘精胰島素聯(lián)合二甲雙胍對(duì)老年2型糖尿病患者氧化應(yīng)激的影響[J].重慶醫(yī)學(xué)，2016， 45（11）：1502-1504.

[20] 廖麗婭，鄧紅艷，韋煊.地特胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療對(duì)新診斷2型糖尿病胰島功能及高敏C反應(yīng)蛋白的影響[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2015，25（13）：66-68.

（收稿日期：2018-03-29 本文編輯：任 念）