西那卡塞對(duì)維持性血液透析繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者FGF—23的影響

王允彥

摘 要：目的 研究西那卡塞對(duì)維持性血液透析繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者FGF-23的影響。方法 選取2015年1月～2016年10月在天津市第一中心醫(yī)院血液凈化中心行維持性血液透析治療合并繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的患者，按入院順序隨機(jī)分為觀察組及對(duì)照組，對(duì)照組40例，給予骨化三醇治療，觀察組39例，給予對(duì)照組患者相同的骨化三醇治療的基礎(chǔ)上，再加用鹽酸西那卡塞片，兩組均連續(xù)治療3個(gè)月。監(jiān)測(cè)兩組治療前后的尿素氮、血肌酐、KT/V、血清鈣、血清磷、堿性磷酸酶、鈣磷乘積、全段甲狀旁腺激素 （iPTH）及血清FGF-23。結(jié)果 治療后，兩組患者的BUN、SCr和Kt/V 較治療前，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；血清鈣觀察組治療后低于對(duì)照組（P<0.05），對(duì)照組治療前后，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組血清磷、ALP、鈣磷乘積、iPTH、FGF-23治療后降低，且治療后觀察組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05）。結(jié)論 西那卡塞對(duì)于維持性血液透析合并繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的患者能夠降低甲狀旁腺激素及FGF-23水平，縮小甲狀旁腺體積。

關(guān)鍵詞：鹽酸西那卡塞片；FGF-23；繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)；血液透析

中圖分類號(hào)：R692.5；R582.1 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.13.025

文章編號(hào)：1006-1959（2018）13-0088-03

Abstract：Objective To study the effect of Cinacalcet on FGF-23 in patients with secondary hyperparathyroidism during maintenance hemodialysis.Methods Patients who underwent maintenance hemodialysis treatment with secondary hyperparathyroidism at the Blood Purification Center of Tianjin First Central Hospital from January 2015 to October 2016 were randomly divided into observation group and control group according to the order of admission.In the control group，40 patients were treated with calcitriol， and 39 patients in the observation group were given the same calcitriol treatment as the control group，plus cinacalcet hydrochloride tablets.The two groups were treated continuously for 3 months.Urea nitrogen，serum creatinine，KT/V，serum calcium，serum phosphorus， alkaline phosphatase，calcium phosphate，total parathyroid hormone（iPTH）and serum FGF-23 were monitored before and after treatment.Results After treatment，there was no significant difference in BUN，SCr and Kt/V between the two groups before treatment （P>0.05），and the serum calcium observation group was lower than the control group after treatment（P<0.05），the difference was not statistically significant before and after treatment in the control group（P>0.05）；the two groups decreased after the treatment of serum phosphorus，ALP，calcium and phosphorus product，iPTH and FGF-23，and the observation group was better than the control group after treatment，the difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion Cinacalcet can reduce parathyroid hormone and FGF-23 levels and reduce the volume of parathyroid glands in patients with maintenance hemodialysis and secondary hyperparathyroidism.

Key words：Cinacalcet hydrochloride tablets；FGF-23；Secondary hyperparathyroidism；Hemodialysis

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（secondary hyperparathyroidism，SHPT）是維持性血液透析患者常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一。主要表現(xiàn)為骨痛、骨骼畸形、皮膚瘙癢、轉(zhuǎn)移性鈣化，導(dǎo)致患者心血管死亡和全因死亡明顯增加，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和生存率[1]。隨著CKD的進(jìn)展，骨化三醇生成減少，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-23（FGF-23）的表達(dá)升高，加之腎小球?yàn)V過率的下降，出現(xiàn)低血鈣、高血磷，導(dǎo)致甲狀旁腺激素（PTH）的合成和分泌的增加，從而導(dǎo)致SHPT的發(fā)生。西那卡塞是甲狀旁腺表面鈣離子敏感受體的激動(dòng)劑，能夠增加細(xì)胞內(nèi)鈣并降低PTH的釋放及FGF-23的水平，本文主要研究西那卡塞對(duì)維持性血液透析患者SHPT的療效，為臨床用藥起到一定依據(jù)及幫助。

1資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月～2016年10月在天津市第一中心醫(yī)院血液凈化中心患者行維持性血液透析治療的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)參照慢性腎臟疾?。–KD）診斷標(biāo)準(zhǔn)以及K/DOQI指南設(shè)定，具體如下：①確診慢性腎功能衰竭的患者，并在進(jìn)行維持性血液透析治療；②血清全段甲狀旁腺激素（iPTH）>300 pg/ml，血鈣>2.1 mmol/L，治療持續(xù)3個(gè)月，年齡>18 歲，透析齡>3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①過敏體質(zhì)者，以及對(duì)本研究所用藥物過敏者；②甲狀腺腺瘤、原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、特發(fā)性高血鈣、腎小管性酸中毒、多發(fā)性骨髓瘤者；③惡性腫瘤及合并嚴(yán)重的心血管系統(tǒng)疾??；④肝功能異常者，或近半年內(nèi)接受過糖皮質(zhì)激素治療或者其他影響肝臟代謝的藥物者。所有患者均簽署知情同意書。共納入79例患者，按入院順序隨機(jī)分為觀察組及對(duì)照組，觀察組39例，男性22例，女性17例，年齡32～72歲，平均年齡（52.31±20.51）歲，透析齡57～91個(gè)月，平均透析齡（74.62±17.20）個(gè)月，原發(fā)病類型：19例慢性腎小球腎炎，17例糖尿病腎病，1例高血壓腎病，2例原因不明。對(duì)照組40例，男性19例，女性21例，年齡29～66歲，平均年齡（47.61±18.02）歲，透析齡48.3～75.9個(gè)月，平均透析齡（62.10±13.81）個(gè)月，原發(fā)病類型： 18例慢性腎小球腎炎，20例糖尿病腎病，1 例高血壓腎病，1例多囊腎。兩組一般資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。觀察組有2例因不良反應(yīng)不能耐受，退出研究，實(shí)際共77例患者納入本研究。

1.2方法

1.2.1血液透析 所有患者均接受每周3次的血液透析治療，使用標(biāo)準(zhǔn)碳酸氫鹽透析液，治療時(shí)間為4h，血流速度220～280 ml/min，低分子肝素抗凝，透析液鈣離子濃度為1.5 mmol/L。

1.2.2藥物 兩組均在低磷飲食的基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者給予骨化三醇治療，口服骨化三醇膠丸（上海羅氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20100056，0.25 μg/粒），初始劑量為1次/d，0.25 μg/次，若能耐受則調(diào)節(jié)劑量至0.5 μg/d，連續(xù)治療3個(gè)月。觀察組患者在給予對(duì)照組患者相同的骨化三醇治療的基礎(chǔ)上，再加用鹽酸西那卡塞片[協(xié)和發(fā)酵麒麟（中國(guó)）制藥有限公司， 國(guó)藥準(zhǔn)字 J20140122，每片25 mg）]，初始劑量為1次/d，25 mg/次，2～4周檢測(cè)血鈣、血磷和iPTH水平， 根據(jù)其結(jié)果調(diào)整西那卡塞、磷結(jié)合劑和活性維生素D的劑量，最大使用計(jì)量為75 mg，連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ①實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：分別于治療前后尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、KT/V、血清鈣、血清磷、堿性磷酸酶（ALP）、鈣磷乘積、全段甲狀旁腺激素（iPTH）。血清FGF-23的檢測(cè)采用酶聯(lián)免疫吸附法（試劑由上海藍(lán)基生物科技有限公司提供），血清標(biāo)本分裝置于-80℃ 保存，待標(biāo)本集齊后一次性檢測(cè)，操作嚴(yán)格按說明書進(jìn)行。②甲狀旁腺大小于治療前后予頸部超聲檢查，測(cè)定患者甲狀旁腺大小。③不良反應(yīng)觀察并記錄研究中所發(fā)生的不良反應(yīng)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料都采用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，以P<0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 治療前兩組的各項(xiàng)指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組患者的BUN、SCr和Kt/V 較治療前，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；血清鈣在觀察組治療后降低，對(duì)照組治療前后無(wú)差異；兩組血清磷、ALP、鈣磷乘積、iPTH、FGF-23治療后低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2兩組治療前后甲狀腺體積比較 治療前兩組的甲狀旁腺體積比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后兩組的甲狀旁腺體積均縮小，且觀察組小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3兩組不良反應(yīng)比較 其中對(duì)照組、 觀察組低鈣血癥1例，消化道反應(yīng)2例，對(duì)照組消化道反應(yīng)4例。兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。觀察組1例低鈣血癥和1例消化道反應(yīng)患者由于不能耐受不良反應(yīng)退出本研究，余患者的不良反應(yīng)經(jīng)藥物暫時(shí)減量后減輕、消失并逐漸耐受。

3討論

FGF-23是由251個(gè)氨基酸構(gòu)成的蛋白質(zhì)（相對(duì)分子質(zhì)量為32000）；基因定位于人類常染色體12p13；主要由骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞合成和分泌，屬成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子家族中的一員。作用的主要靶器官為腎臟，生理作用一方面是通過下調(diào)近曲小管上皮細(xì)胞鈉磷協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 NPT2a和NPT2c的表達(dá)，從而促進(jìn)尿磷排泄，維持血清磷水平的穩(wěn)定，另一方面通過抑制近端腎小管上皮細(xì)胞25-羥基維生素D-1-α羥化酶活性而抑制1，25（OH）2D的合成，同時(shí)增強(qiáng)1，25二羥維生素D-24-羥化酶活性，促進(jìn)1，25（OH）2D降解為維生素 D3-23羧酸，對(duì)維生素D生物合成起負(fù)調(diào)節(jié)作用。另外，F(xiàn)GF-23作用于甲狀旁腺，通過EKR途徑，抑制iPTH的合成和分泌。

血漿FGF-23水平在CKD早期即進(jìn)行性升高，以維持機(jī)體正常血磷水平。隨著腎功能減退，血漿FGF-23已不能維持血磷平衡，高磷血癥的發(fā)生進(jìn)一步刺激FGF-23和iPTH的分泌。血漿FGF-23水平與CKD患者的左心室肥厚（LVH）、血管鈣化、心血管功能異常及死亡率增加相關(guān)[2]。因此采取有效的治療手段來降低透析患者FGF-23水平，進(jìn)而改善患者的生活質(zhì)量及提高生存率，已成為人們關(guān)注的熱點(diǎn)。

西那卡塞是第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)CaSR激動(dòng)劑，該藥經(jīng)CYP3A4、CYP2D6、CYP1A2等多種肝酶代謝，主要經(jīng)腎臟排出。該藥物通過增加甲狀旁腺細(xì)胞膜上的鈣敏感受體的敏感性，達(dá)到模擬高血鈣的環(huán)境來導(dǎo)致甲狀旁腺細(xì)胞的鈣敏感受體發(fā)出減少血清PTH分泌的信號(hào)，同時(shí)也會(huì)降低血鈣濃度。另外有研究證明西那卡塞能夠有效抑制甲狀旁腺細(xì)胞的異常增殖[3，4]，從而促進(jìn)肥大甲狀旁腺體積的縮小，使患者避免承受甲狀旁腺切除術(shù)所帶來的風(fēng)險(xiǎn)，幾乎能達(dá)到甲狀旁腺切除術(shù)的療效，被稱為“藥物性甲狀旁腺切除”。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者的血清肌酐、血尿素氮及Kt/V無(wú)明顯差異，說明西那卡賽的應(yīng)用對(duì)患者的透析無(wú)明顯影響。治療后兩組血清磷、ALP、iPTH、FGF-23均降低，且治療后觀察組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05），說明西那卡塞聯(lián)合骨化三醇治療效果明顯優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用骨化三醇組，韓鸚贏等人的研究也證明了這一點(diǎn)[5]。另外，本研究結(jié)果顯示鈣磷乘積在觀察組由（4.85±0.34）mmol2/L2降至（4.32±0.25）mmol2/L2，在對(duì)照組（4.68±0.31）mmol2/L2降至（4.51±0.27）mmol2/L2，同時(shí)患者自訴運(yùn)動(dòng)障礙、骨痛等腎性骨病的癥狀也得到改善，與Sharon M等[6]的研究結(jié)果也相符合。有許多研究結(jié)果表明西那卡塞能夠減輕血管鈣化及鈣化防御，不僅與其抑制PTH、血鈣、血磷濃度有關(guān)，還與其對(duì)血管鈣敏感受體的直接調(diào)控作用相關(guān)[7]。

關(guān)于西那卡塞的不良反應(yīng)，既往研究均顯示不良反應(yīng)少，雖然本研究樣本量少，但本研究有2例患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的低鈣血癥及消化道反應(yīng)，因不能耐受而退出本研究，雖然停藥后癥狀均好轉(zhuǎn)，但是對(duì)于該藥引起的不良反應(yīng)仍需引起臨床的重視。

綜上所述，西那卡塞對(duì)于維持性血液透析合并繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的患者能夠降低甲狀旁腺激素及FGF-23水平，縮小甲狀旁腺體積，使患者避免手術(shù)，但由于本研究樣本量少，該藥物是否能夠提高患者生存率及改善生活質(zhì)量，仍需大規(guī)模的臨床研究。

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收稿日期：2018-3-22；修回日期：2018-3-30

編輯/李樺