烏苯美司在消化道惡性腫瘤中的應(yīng)用

張楊

摘 要：烏苯美司是一種氨肽酶抑制劑，通過抑制腫瘤凋亡以及加強(qiáng)機(jī)體自身免疫能力起到抗腫瘤作用。烏苯美司已用于血液系統(tǒng)疾病如白血病、淋巴瘤等，以及其他實(shí)體腫瘤如肺癌、膀胱癌、宮頸癌、卵巢癌等的治療中，并取得了一定療效。其在消化道惡性腫瘤化療的輔助治療中的應(yīng)用，提高了患者的生存率和生存時(shí)間，且減少了化療帶來的不良反應(yīng)，提高有效率的同時(shí)減少了毒性反應(yīng)，為臨床化療方案提供了更多思路。

關(guān)鍵詞：烏苯美司；消化道惡性腫瘤；CD13

中圖分類號(hào)：R735 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.13.017

文章編號(hào)：1006-1959（2018）13-0059-03

Abstract：Ubenimex is an aminopeptidase inhibitor that acts as an anti-tumor by inhibiting tumor apoptosis and enhancing the body's own immunity.Ubenimex has been used in the treatment of blood system diseases such as leukemia，lymphoma，and other solid tumors such as lung cancer，bladder cancer，cervical cancer，ovarian cancer，etc.，and has achieved certain effects.Its application in the adjuvant treatment of chemotherapy for digestive tract malignant tumors improves the survival rate and survival time of patients，reduces the adverse reactions caused by chemotherapy，improves the efficiency and reduces the toxicity，it provides more ideas for clinical chemotherapy.

Key words：Ubenimex；Digestive tract malignant tumor；CD13

烏苯美司（ubenimex）是1975年日本微生物化學(xué)研究所Umezawa H初次從橄欖網(wǎng)狀鏈霉菌培養(yǎng)液中，分離獲得的具有抑制氨肽酶活性的化合物，命名為Bestatin，化學(xué)式為N-[（2S，3R）-3-氨基-2-羥基-4-苯丁酰]-L-亮氨酸。研究表明[1，2]，烏苯美司具有明顯的抗腫瘤作用和免疫調(diào)節(jié)功能，對(duì)血液系統(tǒng)及實(shí)體惡性腫瘤有不同程度治療作用。近年來，有許多學(xué)者研究了烏苯美司在消化道惡性腫瘤中的應(yīng)用，現(xiàn)將這一研究領(lǐng)域做一綜述。

1烏苯美司抗癌作用機(jī)制

1.1抗腫瘤作用 研究指出，CD13即氨肽酶N（aminopeptidase N，APN），與腫瘤干細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞、腫瘤血管之間聯(lián)系密切[3]。CD13在腫瘤新生血管內(nèi)皮細(xì)胞中特異性表達(dá)，與腫瘤血管的形成關(guān)系密切，是腫瘤血管靶向診治的重要靶點(diǎn)。CD13還在其他腫瘤中呈現(xiàn)高表達(dá)，這密切關(guān)系著患者的預(yù)后。CD13為烏苯美司作用的重要靶點(diǎn)[4，5]。烏苯美司通過抑制CD13的氨肽酶活性，使細(xì)胞外基質(zhì)的降解受到抑制， 從而克制腫瘤細(xì)胞的侵襲。此外，烏苯美司還能抑制其他多種腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[1]。孟慧[2]等通過系統(tǒng)評(píng)價(jià)烏苯美司聯(lián)合化療用于惡性腫瘤，證實(shí)該藥可以提高患者的近期療效，改善患者的生存質(zhì)量，降低該藥的胃腸道毒性和骨髓毒性，為臨床應(yīng)用提供循證參考。Guo Q等[6]證明烏苯美司可以逆轉(zhuǎn)肝癌細(xì)胞的HepG2/5-FU和Bel7402/5-FU中的多藥耐藥情況，抑制原癌基因Pim-3的表達(dá)，繼而BCL-2和BCL-XL表達(dá)下降，減少磷酸化，并增加腫瘤細(xì)胞凋亡。此外，烏苯美司還降低多藥耐藥相關(guān)蛋白P-gp，MRP3和MRP2的表達(dá)以增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)順鉑的積累。這表明烏苯美司可能通過其對(duì)Pim-3的作用提供了一種新的策略，來逆轉(zhuǎn)多藥耐藥并提高肝癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性。

1.2增強(qiáng)機(jī)體免疫作用 烏苯美司作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，通過增強(qiáng)T、B淋巴細(xì)胞的功能，使其DNA合成增加，增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞（NK）的殺傷活力；同時(shí)，其還可使集落刺激因子合成增加，刺激骨髓細(xì)胞的再生及分化，起到調(diào)節(jié)、增強(qiáng)、興奮和恢復(fù)機(jī)體的免疫功能的作用[7]。原娜[8]等通過對(duì)放療后胸部腫瘤患者的研究表明，當(dāng)聯(lián)合使用烏苯美司后，能夠有效提高放療后患者機(jī)體的免疫功能。夏俊賢[9]等采用FCM法分別檢測(cè)惡性腫瘤患者外周血中T淋巴細(xì)胞亞群和自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞，對(duì)比單用化療組，化療聯(lián)合烏苯美司組患者外周血中NK細(xì)胞（CD3-/CD16+CD56+）、CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞比例，以及CD4+/CD8+的比值均明顯升高，CD8+T細(xì)胞所占比重則下降，證實(shí)烏苯美司能夠有效改善化療后患者的免疫功能。烏苯美司通過上述抑制腫瘤作用以及增強(qiáng)自身免疫能力起到抗腫瘤作用。

2烏苯美司在消化道惡性腫瘤中的應(yīng)用

2.1對(duì)食管癌的研究 烏苯美司在食管癌患者的臨床應(yīng)用國(guó)內(nèi)外相關(guān)報(bào)道相對(duì)較少。國(guó)內(nèi)有研究者指出，烏苯美司片聯(lián)合DF（順鉑+氟尿嘧啶）方案能有效改善晚期食道癌患者的化療效果及生活質(zhì)量，證明烏苯美司對(duì)化療有一定的減毒作用[10]。但國(guó)外尚無相關(guān)研究，故還需更多關(guān)于烏苯美司在食管癌患者的臨床應(yīng)用來提供循證依據(jù)。

2.2對(duì)胃癌的研究 胃癌侵襲及轉(zhuǎn)移是相關(guān)患者死亡的主要原因，為了防止腫瘤進(jìn)一步轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)，提高患者的生存質(zhì)量并延長(zhǎng)其壽命，還需要給胃癌患者術(shù)后輔助以化療、放療、以及免疫治療等。烏苯美司作為一種新型的抗腫瘤藥物，近年來的研究者將其使用在胃癌術(shù)后、晚期胃癌、化療患者中，并取得了一定效果。

李煒[11]等進(jìn)行了烏苯美司膠囊聯(lián)合SOX化療（奧沙利鉑+替吉奧）對(duì)晚期胃癌患者的臨床療效研究。結(jié)果表明與單用SOX方案相比，烏苯美司膠囊聯(lián)合SOX化療（奧沙利鉑+替吉奧）方案治療晚期胃癌患者效果顯著，可有效改善患者的免疫功能，提高其遠(yuǎn)期生存率，安全性更高。朱斌[12]等評(píng)價(jià)了烏苯美司聯(lián)合XELOX方案（奧沙利鉑+希羅達(dá)）治療胃癌的療效，結(jié)果與單用XELOX方案（奧沙利鉑+希羅達(dá)）新輔助化療比較，烏苯美司聯(lián)合新輔助方案治療胃癌，更能改善腫瘤患者的機(jī)體免疫功能，減輕其化療不良反應(yīng)。Xu JW[13]等報(bào)告了烏苯美司膠囊改善進(jìn)展期胃癌患者總體情況和化療相關(guān)毒性，治療組的骨髓抑制程度更低；免疫細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞比例在烏苯美司組均上升，在對(duì)照組均降低。上述國(guó)內(nèi)外的研究證實(shí)，烏苯美司聯(lián)合化療藥物對(duì)于晚期胃癌患者的臨床治療有效，能提高患者遠(yuǎn)期生產(chǎn)率。

2.3對(duì)結(jié)腸癌的研究 隨著人們?nèi)找嫣岣叩纳钏?，大家生活?xí)慣及日常飲食結(jié)構(gòu)的改變、生活生存壓力過大、環(huán)境污染等因素導(dǎo)致結(jié)腸癌的發(fā)病率及死亡率總體呈升高趨勢(shì)[14]。越來越多的臨床研究關(guān)注如何對(duì)結(jié)腸癌進(jìn)行防治。烏苯美司在其他消化道腫瘤治療中的作用，使得其同樣可作為結(jié)腸癌的治療藥物。

袁昌勁[15]等探討了烏苯美司對(duì)大腸癌細(xì)胞增殖與凋亡影響及其機(jī)制，結(jié)果顯示正常大腸癌細(xì)胞呈對(duì)數(shù)增殖狀態(tài)，細(xì)胞增殖的速度與烏苯美司的濃度呈負(fù)相關(guān)，表明了烏苯美司能有效抑制大腸癌細(xì)胞的增殖，并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。陳舲[16]等觀察了扶正抑瘤方與烏苯美司膠囊聯(lián)合，治療晚期結(jié)直腸癌的臨床療效，及對(duì)患者生活質(zhì)量、免疫功能的影響，結(jié)果表明，聯(lián)合烏苯美司膠囊治療的晚期結(jié)腸癌患者，其臨床療效及免疫功能均有所提高，生活質(zhì)量也同樣得到一定改善。

Li J[17]等證實(shí)了在人腫瘤細(xì)胞（包括結(jié)腸癌）及H22腫瘤鼠中，聯(lián)合使用烏苯美司，增強(qiáng)了5-氟尿嘧啶的抗癌活性，減少了藥物的毒性。該研究從細(xì)胞和動(dòng)物水平評(píng)估了5-氟尿嘧啶聯(lián)合烏苯美司的抗癌效果。結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組比能殺滅更多的結(jié)腸癌、肝癌、卵巢癌細(xì)胞，且比單用一種藥物更安全，未引起體重降低或死亡。

劉金婷[18]等觀察烏苯美司片聯(lián)合XELOX方案（奧沙利鉑+希羅達(dá)）治療大腸癌的療效。證實(shí)烏苯美司片聯(lián)合XELOX（奧沙利鉑+希羅達(dá)）方案治療大腸癌療效好，能有效改善大腸癌患者的生活質(zhì)量。

3討論

目前消化道惡性腫瘤的治療方法包括：手術(shù)切除、化療、放療、生物免疫療法等。對(duì)于已經(jīng)失去手術(shù)機(jī)會(huì)的晚期消化道惡性腫瘤患者而言，可選擇的治療方式非常有限，且療效不確切、藥物副作用明顯。烏苯美司作為一種氨肽酶抑制劑，通過抑制腫瘤以及增強(qiáng)機(jī)體自身免疫能力起到抗腫瘤作用。根據(jù)目前發(fā)表的研究來看，將烏苯美司使用于消化道腫瘤化療的輔助治療中，可以提高患者的生存率和生存時(shí)間，且減少化療帶來的不良反應(yīng)，即提高有效率的同時(shí)減少了藥物的毒性反應(yīng)，改善了患者的生活質(zhì)量，為臨床化療方案提供了更多思路。

此外，烏苯美司還被用于血液系統(tǒng)疾病如白血病[19，20]、淋巴瘤等，以及其他實(shí)體腫瘤如肺癌[21，22]、膀胱癌[23，24]、宮頸癌[25]、卵巢癌[26]等的治療中，取得了一定療效。但是，目前關(guān)于增強(qiáng)烏苯美司對(duì)機(jī)體腫瘤細(xì)胞的敏感性，減少對(duì)正常機(jī)體細(xì)胞毒副作用的報(bào)道較少，且該藥確切的有效性和安全性還需要進(jìn)一步考察。提高烏苯美司對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向治療作用，以及減少對(duì)正常細(xì)胞的毒副作用具有重要的臨床價(jià)值。因此，研制針對(duì)性更強(qiáng)、效率更高、不良反應(yīng)更少的烏苯美司靶向制劑是當(dāng)前研究的主要方向。

參考文獻(xiàn)：

[1]鄭艷波，弓建華，李毅，等.烏苯美司抑制腫瘤細(xì)胞侵襲與誘導(dǎo)凋亡的研究[J].藥學(xué)學(xué)報(bào)，2012，47（12）：1593-1598.

[2]孟慧，孫旭，念家云，等.烏苯美司聯(lián)合化療用于惡性腫瘤的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].中國(guó)藥房，2017，28（24）：3387-3390.

[3]Wickstrom M，Nygren P，Larsson R，et al.Melflufen-apeptidase-potentiated alkylating agent in clinical trials[J].Oncotarget，2017，8（39）：66641-66655.

[4]Yamashita M，Wada H，Eguchi H，et al.ACD13 inhibitor，ubenimex，synergistically enhances the effects of anticancer drugs in hepatocellular carcinoma[J].Int J Oncol，2016，49（1）：89-98.

[5]Wang X，Niu Z，Jia Y，et al.Ubenimex inhibits cell proliferation，migration and invasion by inhibiting the expression of APN and inducing autophagic cell death in prostate cancer cells[J].Oncol Rep，2016，35（4）：2121-2130.

[6]Guo Q，Sui ZG，Xu W，et al.Ubenimex suppresses Pim-3 kinase expression by targeting CD13 to reverse MDR in HCC cells[J].Oncotarget，2017，8（42）：72652-72665.

[7]張曉芬，周麗.烏苯美司對(duì)白血病細(xì)胞作用的研究進(jìn)展[J].泰山醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2012，33（1）：78.

[8]原娜，王磊，王喆.烏苯美司膠囊聯(lián)合放療對(duì)胸部腫瘤患者免疫功能的影響[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，2016，16（37）：102，104.

[9]夏俊賢，朱美琴，陳敬華.化療聯(lián)合烏苯美司對(duì)惡性腫瘤患者免疫功能的影響[J].腫瘤，2013，33（04）：382-384.

[10]田鋒奇.烏苯美司聯(lián)合DF方案治療晚期食管癌的效果觀察[J].河南醫(yī)學(xué)研究，2014，23（12）：27-29.

[11]李煒，姚忠強(qiáng)，柳仲秋，等.烏苯美司膠囊聯(lián)合SOX化療對(duì)晚期胃癌患者的臨床療效研究[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2017，17（23）：4495-4497，4470.

[12]朱斌，謝海偉，曹秀峰.烏苯美司聯(lián)合XELOX方案治療胃癌的療效[J].江蘇醫(yī)藥，2017，43（20）：1485-1487.

[13]Xu JW，Li CG，Huang XE，et al.Ubenimex capsule improves general performance and chemotherapy related toxicity in advanced gastric cancer cases[J].Asian Pac J Cancer Prev，2011，12（4）：985-987.

[14]姜艷芳，魏志，孫自勤.中國(guó)青年大腸癌發(fā)病趨勢(shì)分析[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2016，25（09）：982-987.

[15]袁昌勁，黃曉東，余濤，等.烏苯美司對(duì)大腸癌細(xì)胞增殖與凋亡影響及其機(jī)制探討[J].中華腫瘤防治雜志，2014，21（09）：665-668.

[16]陳舲，馬耀凱，李鑫.扶正抑瘤方聯(lián)合烏苯美司膠囊治療晚期結(jié)直腸癌的臨床觀察[J].癌癥進(jìn)展，2016，14（04）：357-359.

[17]Li J，Wang X，Hou J，et al.Enhanced anticancer activity of 5-FU in combination with Bestatin：Evidence in human tumor-derived cell lines and an H22 tumor-bearing mouse[J].Drug Discov Ther，2015，9（1）：45-52.

[18]劉金婷，郝仲芳，孫壽廣，等.烏苯美司片聯(lián)合XELOX方案治療大腸癌療效觀察[J].吉林醫(yī)學(xué)，2014，35（33）：7385-7386.

[19]Wakita A，Ohtake S，Takada S，et al.Randomized comparison of fixed-schedule versus response-oriented individualized induction therapy and use of ubenimex during and after consolidation therapy for elderly patients with acute myeloid leukemia：the JALSG GML200 Study[J].Int J Hematol，2012，96（1）：84-93.

[20]胡承波，傅亞，孫向衛(wèi).烏苯美司抗癌作用的研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥房，2013，24（32）：3061-3063.

[21]閻呂軍，黃少江.烏苯美司膠囊聯(lián)合參一膠囊治療晚期非小細(xì)胞肺癌安全性及療效觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2017，26（06）：624-626.

[22]牛榮，劉玉華，劉喜婷，等.烏苯美司聯(lián)合紫杉醇與順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效及對(duì)患者免疫功能的影響[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2016，16（06）：1147-1149.

[23]仙明.吡柔比星膀胱灌注聯(lián)合口服烏苯美司預(yù)防非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌TURBt術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床對(duì)照研究[D].青海大學(xué)，2015.

[24]蔡海鵬，張磊.羥基喜樹堿膀胱灌注聯(lián)合口服烏苯美司預(yù)防中高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)[J].現(xiàn)代泌尿外科雜志，2013，18（03）：258-260.

[25]Tsukamoto H，Shibata K，Kajiyama H.Aminopeptidase N（APN） CD13 inhibitor，Ubenimex，enhances radiation sensitivity in human cervical cancer[J].BMC Cancer，2008，19（8）：74.

[26]路金枝，王繼芳.烏苯美司在晚期卵巢癌化療中的應(yīng)用[J].中國(guó)民康醫(yī)學(xué)，2013，25（13）：37-39.

收稿日期：2018-5-18；修回日期：2018-5-28

編輯/楊倩