乳腺癌的治療管理

李建輝 祝旭龍

摘 要：隨著對乳腺癌分子分型和精準(zhǔn)治療研究的進(jìn)一步深入，乳腺癌治療越來越細(xì)化；隨之而來患者無病生存率甚至總生存率的提高，使得對一大部分患者不僅要重視治療方案的效果，更要注意治療方案對生活質(zhì)量的影響程度。不論是化療、內(nèi)分泌治療還是分子靶向治療，都存在或多或少的副反應(yīng)，同一種治療方案對于不同患者所出現(xiàn)副反應(yīng)也不完全相同。本文列舉了乳腺癌化療、內(nèi)分泌治療、抗HER-2治療中最常出現(xiàn)的副作用，結(jié)合最新的研究進(jìn)展，提供解決方案及管理方式。

關(guān)鍵詞：乳腺癌；生活質(zhì)量；治療管理；止吐；心臟毒性

中圖分類號：R737.9 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.13.001

文章編號：1006-1959（2018）13-0001-03

隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和大數(shù)據(jù)時(shí)代的到來，有關(guān)于乳腺癌的診斷、治療的研究逐漸深化、細(xì)化，越來越多的目光集中在新的分型、新的靶點(diǎn)、新一代的治療藥物，越來越多的研究旨在提高難治性乳腺癌的療效、晚期乳腺癌的無病生存時(shí)間、新輔助治療的PCR率等指標(biāo)。然而，患者在治療的過程中，有沒有得到一個(gè)好的生活質(zhì)量，卻也是一個(gè)很重要而容易被忽視的問題。本文立足于乳腺癌的治療管理，結(jié)合目前最新的指南共識，對乳腺癌內(nèi)科治療所帶來的常見問題進(jìn)行梳理，力求對常見副反應(yīng)提供一個(gè)解決方案和管理方式。

1化療管理

1.1惡心、嘔吐的管理 在化療的全身反應(yīng)中，惡心、嘔吐最直接影響患者的生活質(zhì)量，導(dǎo)致患者對化療產(chǎn)生恐懼、體重下降、甚至水電解質(zhì)平衡紊亂，目前MASCC、NCCN、ESMO、ASCO、CRPC指南分別對化療致吐（CINV）的防治有所推薦，但差異不大。對于中、高致吐風(fēng)險(xiǎn)的化療藥物或方案，指南強(qiáng)調(diào)預(yù)防用藥、聯(lián)合用藥。聯(lián)合止吐的方案中一定是包含不同機(jī)理的止吐藥物，包括5-HT3受體、NK-1受體、多巴胺和組胺的阻滯劑，從中樞及外周兩個(gè)方面著手，防止嘔吐的發(fā)生[1]。除此之外，要及時(shí)發(fā)現(xiàn)和排除可能導(dǎo)致或加重CINV的其他疾病，例如腸梗阻、腦轉(zhuǎn)移等。

1.2心臟毒性的監(jiān)測及防治 常見的具有心臟毒性的化療藥物有蒽環(huán)類、紫杉類化療藥以及貝伐珠單抗等抗血管生成類藥物。蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性是不可逆的，且呈進(jìn)展性。不論是低劑量，還是高劑量的蒽環(huán)，長期隨訪中均可引起心臟功能的異常，沒有絕對的安全劑量，因此，提前預(yù)防及早期檢測要顯得比發(fā)生后的治療更有意義[2]。

蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性主要與產(chǎn)生氧自由基、毒性代謝產(chǎn)物形成、血管活性氨釋放等有關(guān)[3]。臨床表現(xiàn)常見為心悸、胸悶、呼吸困難、下肢水腫等，輔助檢查常見心電圖ST-T改變、LVEF下降、心肌酶譜異常、血清心肌肌鈣蛋白升高、BNP升高等。對于蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性，心內(nèi)膜心肌活檢（EMB）是目前最敏感和最特異的方法，但其為有創(chuàng)檢查，臨床實(shí)施困難。而在化療過程中定期監(jiān)測心肌肌鈣蛋白Ⅰ（cTnⅠ）則是指南推薦的較為簡單易行的評價(jià)手段[4]。

在心臟毒性的預(yù)防和處理方面，右丙亞胺（DEX）可以有效預(yù)防蒽環(huán)類藥物亞臨床心臟毒性的發(fā)生。另外，對于蒽環(huán)類藥物引起的心功能不全，臨床上通常使用β受體阻滯劑對抗心動(dòng)過速。其他的心臟保護(hù)劑，還包括輔酶Q10、N-乙酰半胱氨酸、左卡尼汀、Vit C和Vit E等[5]。

1.3骨髓抑制的預(yù)防和治療 骨髓抑制是化療常見的非特異性毒性，也是影響化療療程及劑量的關(guān)鍵因素。骨髓抑制最常見的表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞和血小板的減少。中性粒細(xì)胞減少，特別是發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥（FN），可能導(dǎo)致嚴(yán)重感染甚至死亡。FN的定義為中性粒細(xì)胞絕對值（ANC）<0.5×109/L，或ANC<1.0×109/L且預(yù)計(jì)在 48 h內(nèi)<0.5×109/L，同時(shí)患者單次口腔溫度≥38.5 ℃或≥38.0 ℃且持續(xù)1 h以上，或腋下溫度>38.5 ℃持續(xù)1 h以上。對待接受致FN高風(fēng)險(xiǎn)化療方案的患者，均建議其預(yù)防性使用rhG-CSF，對已經(jīng)出現(xiàn)FN的患者，需在應(yīng)用廣譜抗生素的基礎(chǔ)上加用rhG-CSF，可以縮短4級骨髓抑制的持續(xù)時(shí)間、抗生素的應(yīng)用時(shí)間和患者的住院時(shí)間。PEG-rhG-CSF適用于2周化療方案和3周化療方案的患者，如4周化療方案可應(yīng)用二次PEG-rhG-CSF，通常化療結(jié)束后24～72 h開始用藥。目前的指南均不推薦在同步化放療或放療過程中預(yù)防性使用PEG-rhG-CSF或rhG-CSF[6]。

鉑類、吉西他濱、蒽環(huán)類化療藥物，可導(dǎo)致患者血小板減少。化療導(dǎo)致的血小板減少癥（CIT）根據(jù)嚴(yán)重程度，分為5級，2～4級CIT需要進(jìn)行治療。CIT的治療包括給予促血小板生長因子[重組人白細(xì)胞介素11（rhIL-11）、重組人血小板生成素（rhTPO）、TPO受體激動(dòng)劑、艾曲波帕]和輸注血小板。目前CFDA批準(zhǔn)的促血小板生長因子有rhTPO和rhIL-11。rhIL-11皮下注射適用于CIT 2級的患者，推薦連用7～10 d。但是對于既往有冠心病、充血性心衰、房性心律不齊史的患者，不推薦使用rhIL-11。對于蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的CIT，rhIL-11應(yīng)慎用。對于CIT 2～4級的患者，推薦使用或聯(lián)用rhTPO，一般連續(xù)應(yīng)用14 d。當(dāng)血小板≤10×109/L時(shí)，有出血危險(xiǎn)的腫瘤，血小板≤20×109/L時(shí)，應(yīng)考慮輸注血小板。具備CIT出血高風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，需要接受預(yù)防性升血小板治療[7]。

2內(nèi)分泌藥物應(yīng)用的管理

2.1血脂異常及肝功能損傷 近年來，內(nèi)分泌治療導(dǎo)致血脂異常及動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的病例逐漸受到重視。對于絕經(jīng)前患者，SERM類藥物常見的血脂異常表現(xiàn)為三酰甘油水平升高，同時(shí)也會(huì)出現(xiàn)LDL-C、TC的升高，應(yīng)該根據(jù)不同的體質(zhì)及血脂水平，制定相應(yīng)的治療方案。血脂輕至中度升高，在生活方式改變后不能改善者，要考慮短時(shí)間停藥觀察。存在心血管疾病高危狀態(tài)的患者，應(yīng)給予他汀類、貝特類、煙酸類或膽固醇吸收抑制劑等降脂藥物干預(yù)。他莫昔芬肝損傷的主要表現(xiàn)形式是非酒精性脂肪肝，其診斷首先要排除其他肝臟疾病引起的肝損傷，藥物性肝損傷（DILI）的診斷一旦成立，應(yīng)在權(quán)衡利弊后考慮停藥，并根據(jù)DILI的類型進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋８位蚪的懼委?，重癥患者甚至需要進(jìn)行人工肝治療或緊急肝移植。有報(bào)道顯示，托瑞米芬引起血脂異常及肝臟損傷的幾率相對較低，可作為潛在的替代治療藥物[8]。

絕經(jīng)后乳腺癌患者生理性雌激素分泌減低，應(yīng)用內(nèi)分泌治療藥物后，雌激素水平進(jìn)一步下降，失去了其對心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用，也會(huì)導(dǎo)致繼發(fā)性的血脂異常。非甾體類芳香化酶抑制劑（AIs）可使患者的TC和LDL-C升高，服用此類藥物的患者需要進(jìn)行嚴(yán)格的血脂管理，戒煙、調(diào)整飲食、運(yùn)動(dòng)、減重等生活方式的改善仍是首選的降脂選擇，他汀類仍是唯一具有高質(zhì)量RCT證據(jù)的降脂藥物[9]。

2.2內(nèi)分泌治療導(dǎo)致的婦科不良反應(yīng) 隨著ATLAS和ATTOM研究結(jié)果的公布，以他莫西芬為代表的SERM類藥物對于高危患者被推薦使用10年，雖然部分患者的依從性難以保證，但是對于總?cè)巳簛碚f，仍然是增加了藥物的中位服用時(shí)間。他莫西芬由于其類雌激素作用，隨著服用的時(shí)間和劑量的累計(jì)，可能會(huì)導(dǎo)致子宮內(nèi)膜增厚、卵巢囊腫、圍絕經(jīng)期癥狀，甚至子宮內(nèi)膜癌。子宮內(nèi)膜增厚應(yīng)根據(jù)服藥時(shí)間、增厚程度、增厚的進(jìn)展分別對待，無癥狀單純性增厚往往只需要密切隨訪，而伴有子宮內(nèi)膜癌高危因素、陰道不規(guī)則出血或服藥大于三年且內(nèi)膜持續(xù)增厚的患者，則需要換藥或進(jìn)一步婦科檢查。卵巢囊腫需根據(jù)囊腫的大小、形態(tài)學(xué)特征、年齡以及對停藥的反應(yīng)等作出不同的處理。子宮內(nèi)膜癌則是隨著服藥時(shí)間和劑量的累計(jì)，患病幾率增大[8，10]。

2.3內(nèi)分泌治療后骨丟失及骨質(zhì)疏松 絕經(jīng)后乳腺癌患者具有多個(gè)骨丟失的危險(xiǎn)因素：絕經(jīng)本身導(dǎo)致的雌激素水平低下，導(dǎo)致骨密度逐年下降；激素受體陽性的絕經(jīng)后乳腺癌患者，由于AI的應(yīng)用，進(jìn)一步增加了骨丟失和骨折的風(fēng)險(xiǎn)[11]。ATAC、BIG 1-98、IES031等臨床實(shí)驗(yàn)，分別證明了使用阿那曲唑、來曲唑、依西美坦的絕經(jīng)后乳腺癌患者，均會(huì)增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。

因此，指南普遍推薦對于接受內(nèi)分泌治療的絕經(jīng)后乳腺癌患者，進(jìn)行BMD的監(jiān)測，在未接受抗骨質(zhì)疏松治療時(shí)，建議每半年至1年復(fù)查1次；接受抗骨質(zhì)疏松治療后，根據(jù)患者的危險(xiǎn)程度，高危患者每半年復(fù)查1次，中?；颊呙堪肽曛?年復(fù)查1次，低?；颊呙磕陱?fù)查即可。另外，常用的骨生化標(biāo)志物，如b-ALP、PINP及骨鈣素等的測定，有助于判斷骨丟失的速度、骨折風(fēng)險(xiǎn)和抗骨質(zhì)疏松的療效。

臨床上通常以測得的BMD的T-Score值進(jìn)行骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)分級，低風(fēng)險(xiǎn)的患者往往只需要補(bǔ)充鈣劑和VitD，中危及高?；颊邉t需考慮聯(lián)合雙膦酸鹽，抑制破骨細(xì)胞的功能，但同時(shí)也應(yīng)該密切監(jiān)測腎功并進(jìn)行預(yù)防性的牙科干預(yù)。相比于來曲唑和阿那曲唑，甾體類AI對骨丟失的影響相對較小[12]。

3曲妥珠單抗的心臟毒性管理

曲妥珠單抗本身具有心臟毒性，聯(lián)合蒽環(huán)類化療藥物會(huì)加重心臟損害，嚴(yán)重時(shí)甚至導(dǎo)致充血性心力衰竭，所以應(yīng)該盡量避免將兩藥聯(lián)用。臨床應(yīng)用曲妥珠單抗前，需要詳細(xì)追問患者的既往史，并提前進(jìn)行心臟查體、心電圖、超聲心動(dòng)圖的基線評估，使用過程中應(yīng)每3個(gè)月監(jiān)測心臟功能。LVEF持續(xù)下降超過8周，或者3次以上因心臟問題而中斷曲妥珠單抗治療，應(yīng)永久停止使用曲妥珠單抗[13]。

4結(jié)語

過去的10年，乳腺癌的無病生存期和總生存大幅提高，乳腺癌的診療從規(guī)范走向精準(zhǔn)，更多的基礎(chǔ)研究快速的轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用，進(jìn)展非常迅速。但是，絕大多數(shù)乳腺癌患者仍然面臨著長程的治療，以及這些治療帶來的一系列其它系統(tǒng)的慢性損傷。以往的經(jīng)驗(yàn)性的處理往往是參照其它相關(guān)專業(yè)的治療規(guī)程，近年來，這種治療過程中的副損傷逐漸受到了重視，NCCN、ESMO立足于歐美人群體質(zhì)的相關(guān)推薦在國內(nèi)應(yīng)用具有較大局限性，越來越多的中國版指南、共識關(guān)注到了乳腺癌患者的治療管理。這些專家共識更好地整合了以往碎片化的信息，以更加接地氣的方式呈現(xiàn)給不同層次的醫(yī)務(wù)工作者，提供了乳腺癌治療過程中副反應(yīng)的處理規(guī)范和原則，為乳腺癌患者生活質(zhì)量的提高作出應(yīng)有的貢獻(xiàn)。

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編輯/楊倩