清胰化積方聯(lián)合順鉑治療胰腺癌療效及對TGF-β/smads信號通路的影響*

郭延玲，胡彥輝

1.鄭州大學附屬洛陽中心醫(yī)院(洛陽 471000)，2.河南省腫瘤醫(yī)院(鄭州 450008)

主題詞 胰腺腫瘤/中西醫(yī)結(jié)合療法 @清胰化積方 療效比較研究

胰腺癌是一種臨床常見消化系統(tǒng)惡性腫瘤，在我國增長幅度較大[1]。據(jù)統(tǒng)計近,20年其發(fā)病率增長約6倍[2]。在癌癥致死中位居第4位[3]，且胰腺癌生存率低，據(jù)統(tǒng)計胰腺癌患者總體1年生存率10%，5年生存率≤5%[4]。該病具有的侵襲性生長、早期擴散的不利影響，加上早期缺乏典型癥狀，致使該病患者極易失去最佳的手術(shù)切除時機[5]。而非手術(shù)療法，如放化療，免疫、內(nèi)分泌療法對胰腺癌細胞不敏感，療效欠佳，缺乏有效的治療手段。目前，多數(shù)學者認識到TGF-β/Smads信號通路在細胞生長發(fā)育中起重要作用,與腫瘤的發(fā)生發(fā)展也相關(guān)[6-7]。在TGFβ/Smads 信號轉(zhuǎn)導中，如果其中一元件出現(xiàn)異常，均可導致TGF-β/Smads 信號紊亂，發(fā)生腫瘤。有研究顯示，較多胰腺癌患者存在TGF-β/Smads 信號的異常[8]。有研究顯示清胰化積方可抑制胰腺癌生長、延長生存期[9]。另有研究顯示清胰化積方可有效提高患者的生存質(zhì)量[10],但其具體機制尚未明確。本研究旨在探討清胰化積方聯(lián)合順鉑對胰腺癌的作用，并分析其對TGF-β/smads信號通路的本次研究影響，為臨床應(yīng)用提供一定參考。

資料與方法

1 一般資料 選擇我院2015年3月至2017年3月住院部收治的胰腺癌患者80例，按照治療方式不同分為對照組與觀察組。對照組：40例，年齡平均(58.32±4.98)歲；病程平均(2.48± 0.24)年；卡氏評分平均(71.43±6.92)分；腺癌35例，囊腺癌5例；臨床分期中局部進展期6例，III期10例，IV期14例；大學及以上學歷5例，高中8例，初中17例，小學8例，文盲2例。觀察組：40例，平均年齡(59.14±4.72)歲；平均病程(2.51±0.46)年；卡氏評分平均(71.56±6.81)分；組織學類型中腺癌34例，囊腺癌6例；臨床分期中局部進展期7例，III期11例，IV期12例；大學及以上學歷6例，高中7例，初中16例，小學9例，文盲2例。兩組一般資料無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。

納入標準：所有患者經(jīng)細胞學或者病理確診；非妊娠期或者哺乳期；預計生存期6個月以上；首次治療；合并手術(shù)治療相關(guān)禁忌證；內(nèi)分泌及凝血功能正常；資料完整；神志清楚，具有良好依從性。排除標準：重要臟器功能不全，且有全身系統(tǒng)性疾病者；過敏體質(zhì)者；近期有大手術(shù)史或外傷史；其他惡性腫瘤者；嚴重精神疾病者；未能嚴格遵醫(yī)囑者；參加其他試驗而影響本次研究結(jié)果者。

2 治療方法 患者完善相關(guān)檢查，如血、尿常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、凝血功能、心電圖、傳染病等。醫(yī)生需和患者及其家屬進行溝通，告知使用順鉑的相關(guān)過程、并發(fā)癥及應(yīng)對措施，并進行心理疏導，緩解緊張心理。患者及家屬均簽署知情同意書。第1天，對照組予順鉑注射液(國藥準字：H20150226)75 mg/m2,2h靜滴。21 d為1個化療周期，化療共6個周期。觀察組：在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)用清胰化積方，蛇六谷、絞股藍各20 g，半枝蓮、白花蛇舌草各50 g，豆蔻10 g，靈芝15 g，薏苡仁30 g，2次/d。若上腹部脹滿，質(zhì)硬痛劇，惡心嘔吐，小便赤，大便秘結(jié),舌黃膩、質(zhì)紅，脈弦數(shù)，為熱毒，加黃芩、枳實各20 g，半夏、白芍各15 g，大黃9 g；若上腹部脹痛，口渴不喜飲，見黃疸，小便黃赤、便溏臭穢，舌紅苔黃，脈數(shù)，為濕熱，加茵陳40 g、梔子20 g、大黃9 g；若上腹部疼痛，按之舒適，胸悶氣短，大便溏薄，肢體乏力,舌淡苔白膩，脈濡細，為濕阻之責，加陳皮、蒼術(shù)各15 g半夏、茯苓各20 g，兩組患者均連續(xù)治療6個周期。

3 療效評價標準 臨床療效：參考實體瘤RECIST標準[11]為完全(CR)及部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)及進展(PD)，總有效率(RR)為CR加上PR；控制率(DCR)為CR加上PR加上SD。安全性：包括白細胞計數(shù)(WBC)、血小板計數(shù)(PLT)、肝腎功能異常情況，并根據(jù)WHO毒副反應(yīng)評價，按照程度分Ⅰ～Ⅴ級，Ⅲ級以上不良反應(yīng)為出現(xiàn)了嚴重的藥物不良反應(yīng)。預后為Spitzer指數(shù)：包括健康、勞動能力、日常生活、精神狀況及親人照顧5方面，0～10分，分數(shù)越高，預后生活質(zhì)量越好。

結(jié) 果

1 兩組療效比較 觀察組總有效率45%、臨床控制率77.5%均顯著高于對照組總有效率32.5%、臨床控制率55.0%(χ2=8.26，P<0.05)。

2 兩組腎功能比較 治療前，兩組患者各項腎功能指標無統(tǒng)計學差異(P>0.05)；治療后兩組腎功能BUN、Scr、24hUP指標均顯著低于治療前(t=3.47、3.84、5.23、4.21、4.56、5.71，P<0.05)。兩組腎功能Ccr指標顯著高于治療前(t=4.57、4.68，P<0.05)；兩組比較，觀察組治療后腎功能各指標均顯著優(yōu)于對照組(t=3.82、3.27、4.89、3.61，P<0.05)，見表1。

表1 兩組腎功能比較

注：與對照組比較，△P<0.05,與治療前比較，▲P<0.05

3 兩組血WBC、PLT及肝功能比較 觀察組治療前后WBC、肝功能比較無顯著差異 (t=0.75、1.09，P>0.05)，觀察組治療前后PLT比較有顯著差異 (t=7.53，P<0.05)，對照組治療前后PLT、肝功能比較有顯著差異 (t=6.54、4.48，P<0.05)，對照組治療前后WBC無統(tǒng)計學差異 (t=0.87，P>0.05)，兩組比較，觀察組肝功能治療后異常上升顯著低于對照組(t=4.71，P<0.05)，見表2。

表2 兩組血WBC、PLT及肝功能比較

注：與對照組比較△P<0.05;與治療前比較,▲P<0.05

4 兩組患者治療前后免疫功能指標比較 對照組和觀察組治療前CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較均無統(tǒng)計學差異(t=0.06、0.93、0.98，P>0.05)，治療后觀察組CD4+及CD4+/CD8+的比值均高于對照組，CD8+低于對照組，有統(tǒng)計學差異(t=10.37、11.34、10.84，P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后免疫功能指標比較

注：與對照組比較,?P<0.05;與治療前比較,▲P<0.05

5 兩組患者Spitzer指數(shù)比較 治療前，兩組患者Spitzer指數(shù)無統(tǒng)計學差異(P>0.05)；治療后，兩組患者Spitzer指數(shù)均高于治療前(P<0.05)，兩組比較，觀察組Spitzer指數(shù)顯著高于對照組(P<0.05)，具體情況見表4。

表4 兩組患者Spitzer指數(shù)比較

注：與對照組比較,?P<0.05;與治療前比較,▲P<0.05

6 兩組TGF-β表達比較 治療前，兩組TGF-β表達無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，治療后，兩組TGF-β表達均較前顯著改善(P<0.05),且觀察組BMP-II受體水平顯著降低于對照組(P<0.05)，見表5。

7 兩組肺功能指標比較 兩組治療前肺功能指標相比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組治療后肺功能指標均較治療前顯著改善(P<0.05)，且研究組肺功能指標顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)，見表6。

表5 兩組TGF-β表達比較

注：與對照組比較,?P<0.05;與治療前比較,▲P<0.05

表6 兩組Smads水平比較

注：與對照組比較,?P<0.05;與治療前比較,▲P<0.05

討 論

本研究結(jié)果顯示，腫瘤的發(fā)生與TGF-β/Smads通路中任一因子失活導致信號轉(zhuǎn)導途徑突然中斷引起機體細胞異常生長密切相關(guān)[12]。TGF-β對腫瘤發(fā)生及發(fā)展發(fā)揮雙重效應(yīng)。當腫瘤處于早期階段，TGF-β能夠一定程度抑制腫瘤生長，而當腫瘤發(fā)展到晚期，TGF-β則能夠加速腫瘤細胞向周圍浸潤及轉(zhuǎn)移，這可能與TGF-β能夠促腫瘤血管生成及抑制機體免疫應(yīng)答有關(guān)。有研究結(jié)果顯示，Smads家族中的Smad4基因在胰腺癌中缺失和突變比例高達50%～80%，在該病的發(fā)生及演變過程中扮演重要角色，近幾年也越來越多被研究。除此之外，Smad3及Smad8在腫瘤組織中也具有相應(yīng)的高表達，這可能與Smad3及Smad8對TGF-β/Smads通路具有反饋調(diào)節(jié)作用并能維持通路平衡有關(guān)。

就中醫(yī)觀點看來，無論胰腺癌處于疾病何種階段，“濕、熱”作為該病的本質(zhì)病機貫穿于疾病發(fā)生發(fā)展的始終，多濕多熱的病機特點決定了清熱化濕、理氣散結(jié)是采用中醫(yī)藥治療胰腺癌的關(guān)鍵。清胰化積方由蛇六谷、半枝蓮、白花蛇舌草、絞股藍等扶正祛邪藥物組成，現(xiàn)代藥理學結(jié)果顯示此類藥物具有改善機體免疫功能的作用。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后免疫功能指標優(yōu)于對照組，治療后觀察組TGF-β表達較對照組改善更加顯著，觀察組Smad7、Smad3、Smad8水平顯著降低于對照組，此結(jié)論與王鵬研究結(jié)果高度一致。在安全性方面，觀察組治療后并未發(fā)生嚴重肝腎功能損傷。在Spitzer指數(shù)方面，治療后觀察組Spitzer指數(shù)顯著優(yōu)于對照組。