維格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病臨床療效觀察

蘇晉鋒

（山西省晉城市人民醫(yī)院，山西晉城048000）

近年來，隨著整個人類生活水平的提高、生活方式的改變以及社會人口的逐漸老齡化，糖尿?。―iabetes mellitus，DM）已成為繼心血管疾病和惡性腫瘤之后，排列第三的嚴(yán)重危害人類生命健康的慢性非傳染性疾?。∟oninfectious chronic disease，NCD）［1］。2011 年世界衛(wèi)生組織（WHO）所公布的數(shù)據(jù)顯示來看，全球已有3.46億DM患者［2］。

2型糖尿病（T2DM）是DM中患者數(shù)量最多的一種類型，其發(fā)病機(jī)制主要為多種因素導(dǎo)致的胰島素抵抗（Insulin resistance，IR）以及胰島β細(xì)胞功能異常所造成的胰島素分泌相對不足或者分泌的缺陷［3］。藥物治療是T2DM尤為重要的一種治療，目前臨床應(yīng)用的口服降糖藥物種類繁多，二甲雙胍作為臨床上首選降糖藥物在糖尿病早期階段應(yīng)用可以使DM患者的HbA1c降低約1%～2%［4］，減少心血管事件的發(fā)生。維格列汀是一類基于GLP-1治療的口服降糖藥，可高選擇性地抑制二肽基肽酶4（DPP-4）并且可逆，從而提高內(nèi)源性腸促胰液素［GLP-1、葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）］的水平［5］，并減少胰島 β 細(xì)胞的凋亡，改善胰島素抵抗，從而進(jìn)一步降低血糖。

本研究選擇新診斷的T2DM患者作為研究對象，分別采用維格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療和二甲雙胍單藥治療兩種治療方案，比較二者控制血糖（空腹血糖、餐后2h血糖）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、體重指數(shù)（Bodymassindex，BMI）以及不良事件的發(fā)生情況，旨在評價此兩種治療方案的治療效果及安全性差異。

1 材料與方法

1.1 一般資料

本研究選取2015年1月-2015年9月內(nèi)分泌病房新診斷的T2DM患者。納入標(biāo)準(zhǔn)為：納入本研究的患者均符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，且為初診的糖尿病患者，年齡≥18周歲，HbA1c≥6.5%，空腹血糖（FPG）＞6.1mmol/L，餐后2 h血糖（2 h PG）≥11.1 mmol/L，HbA1c為6.5%～9%，BMI為 18.5～35 kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠或者處于哺乳期的女性患者；除T2DM以外的其他類型糖尿病病人；嚴(yán)重的肝腎功能損害的病人；既往有明確心臟病、腦卒中、甲狀腺功能亢進(jìn)診斷的患者；明確精神類疾病診斷的患者；目前正在服用或者既往長期服用糖皮質(zhì)激素、甲狀腺激素者。

共收集72例滿足以上納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分成兩組，每組36例。觀察組中男22例，女14例；年齡21～54歲，平均（41.5±4.9）歲。對照組中男17例，女19例；年齡20～52歲，平均（42.3±5.1）歲。兩組患者性別、年齡、發(fā)病時間等一般資料相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

納入本研究的所有患者在入院后均按照《中國2型糖尿病防治指南》［6］的建議，合理控制飲食和日常運(yùn)動。對照組在此基礎(chǔ)上口服二甲雙胍緩釋片（中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字 H22023370），0.5 g，3 次/d，觀察組在對照組基礎(chǔ)上口服維格列?。ㄖZ華制藥生產(chǎn)，進(jìn)口藥品注冊證號 H20110358），50 mg，2 次/d，共治療 12 w。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組治療前后的血糖，包括FPG、2 h PG，以及HbA1c和BMI。FPG和2 h PG的檢測使用血糖分析儀進(jìn)行，HbA1c采用全自動糖化血紅蛋白分析儀進(jìn)行檢測，以高效液相色譜法進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

在本研究中所涉及的數(shù)據(jù)均應(yīng)用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，應(yīng)用正態(tài)性檢驗(yàn)來進(jìn)行數(shù)據(jù)檢驗(yàn)，所涉及的正態(tài)分布的資料均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。兩組間計(jì)量資料比較均采用成組設(shè)計(jì)的t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血糖及糖化血紅蛋白變化情況

兩組病例治療前FPG、2 hPG和HbA1c比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組病例治療后FPG、2 hPG和HbA1c水平與本組治療前比較明顯降低（P＜0.05），且觀察組治療后FPG、2 hPG和HbA1c水平較對照組明顯降低（P＜0.05，P＜0.01）。結(jié)果見表 1。

表1 兩組治療前后血糖和HbA1c變化比較 （±s）

表1 兩組治療前后血糖和HbA1c變化比較 （±s）

注：與本組治療前比較，1）P＜0.05；與對照組治療后比較，2）P＜0.05，3）P＜0.01

組別 例數(shù) 時間 FPG（mmol/L） 2 h PG（mmol/L）HbA1c（%）對照組 36 治療前 9.0±1.1 13.6±1.7 7.7±1.0治療后 6.7±0.71） 9.0±1.21） 6.5±0.51）觀察組 36 治療前 8.9±1.3 13.2±1.2 7.6±1.2治療后 6.1±0.71）3） 8.1±1.11）3） 6.1±0.31）2）

2.3 BMI變化情況

兩組 BMI分別較治療前降低（P＜0.05），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但觀察組治療后BMI和對照組治療后BMI相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見表2。

表2 兩組治療前后BMI的變化 （kg/m2，±s）

表2 兩組治療前后BMI的變化 （kg/m2，±s）

注：與治療前比較，1）P＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療后對照組 36 27.9±6.2 25.8±4.51）觀察組 36 28.1±5.6 25.9±4.71）

2.3 不良反應(yīng)

本研究在研究過程中無病例脫落。在研究的整個過程中共記錄了8例不良反應(yīng)，均為消化系統(tǒng)不良反應(yīng)，包括腹脹、腹痛、惡心、腹瀉等，均未進(jìn)行藥物干預(yù)后自行緩解。其中觀察組出現(xiàn)2例，對照組出現(xiàn)6例，分別占5.6%和16.7%，二者相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。除上述出現(xiàn)的胃腸道不良反應(yīng)，整個研究中均未見到其他不良反應(yīng)事件，如低血糖、乳酸酸中毒等，表明觀察組與對照組所采用的兩種治療方案都具有較好的安全性。

3 討論

2010年由寧光牽頭的全國2型糖尿病大型流行病學(xué)調(diào)查顯示，中國T2DM的發(fā)病率為11.6%［7］。由于糖尿病患者長期處于高血糖狀態(tài)，并且糖尿病的并發(fā)癥幾乎涉及到了人體的各個系統(tǒng)和組織器官，常被人稱之為“百病之源”［8］。目前對于T2DM的主要發(fā)病機(jī)制趨于普遍認(rèn)同的是多種因素導(dǎo)致的IR以及胰島β細(xì)胞功能異常所造成的胰島素相對分泌不足或者出現(xiàn)分泌缺陷［3］，而胰島β細(xì)胞功能異常是T2DM發(fā)生、發(fā)展的重要因素。因此，治療本病的重要一步便是改善IR及胰島β細(xì)胞功能，使血糖控制在正常范圍之內(nèi)。

對于T2DM的治療，目前臨床多采用“五駕馬車”治療方案，首先對患者進(jìn)行糖尿病教育并建議患者控制飲食、增強(qiáng)運(yùn)動，并進(jìn)行自我血糖監(jiān)測，對于飲食加運(yùn)動療法血糖控制不理想的患者可予單一的口服降糖藥物或者口服降糖藥物聯(lián)合治療，若血糖仍控制不佳便可注射胰島素進(jìn)行治療。因此口服降糖藥物是本病治療尤為重要的一個環(huán)節(jié)。

二甲雙胍降糖的藥理機(jī)制主要是增加外周組織，尤其是肝臟、肌肉等對糖進(jìn)行無氧酵解，增加機(jī)體對于糖的攝取、利用，達(dá)到改善胰島素的敏感性的治療作用，同時二甲雙胍能夠抑制過度的糖原異生，從而降低血糖［9］，因此，當(dāng)前許多國家包括我國把二甲雙胍作為T2DM患者的首選一線用藥以及聯(lián)合用藥中的基礎(chǔ)用藥，二甲雙胍單獨(dú)使用抑或聯(lián)合其他藥物使用均有較好的治療效果［10］。

維格列汀是由諾華公司研制的新一代抗糖尿病的口服降糖藥物，于2007年9月在歐盟批準(zhǔn)上市，是中國國家食品藥品監(jiān)督管理局首批的DPP-4抑制劑。維格列汀是一種高效性、特異性的DPP-4抑制劑，可抑制腸促胰液素的降解，尤其是GLP-1的降解，增加內(nèi)源性GLP-1以及GIP的活性，提高內(nèi)源性GLP-1以及GIP的濃度，減少胰島β細(xì)胞凋亡，增加其復(fù)制，由此改善了IR。同時，維格列汀還可以提高與飲食相關(guān)的胰島素分泌，減低胰高血糖素的分泌，抑制、減慢胃的排空，增加胃的飽脹感，進(jìn)而抑制患者食欲［11］。目前多項(xiàng)研究表明，單獨(dú)服用維格列汀或者與其他降糖藥物聯(lián)合應(yīng)用，均顯示出較好的治療效果，并且安全性較好，耐受性較大［12-15］。

本研究選用的這兩種口服降糖藥（維格列汀和二甲雙胍）對T2DM患者的降糖機(jī)制不同，在治療時具備較好的協(xié)同作用，因此觀察組的治療效果優(yōu)于對照組［16］。在本試驗(yàn)的研究過程中，觀察組共有2例出現(xiàn)不良反應(yīng)，均為胃腸道的不良反應(yīng)，對照組有6例出現(xiàn)不良反應(yīng)，亦均為胃腸道反應(yīng)，本研究顯示試驗(yàn)組不良事件發(fā)生率低于對照組，安全性更高，但二者相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。因此關(guān)于安全性的問題尚需更大樣本量的臨床試驗(yàn)加以證實(shí)。本研究中，兩組患者治療后BMI比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其原因可能是觀察時間較短，維格列汀未能完全發(fā)揮影響患者食欲的效果，因此兩組的BMI變化相對較小。

綜上，維格列汀作為一種治療T2DM的新型藥物，與二甲雙胍聯(lián)合治療可顯著降低新診斷的T2DM患者的血糖（FPG、2 h PG）以及HbA1c。同時與二甲雙胍聯(lián)合治療在控制血糖上能起到更好的協(xié)同作用，可減少二甲雙胍單藥治療所產(chǎn)生的不良發(fā)應(yīng)。