白藜蘆醇聯(lián)合瑞替普酶在基層醫(yī)院治療 心肌梗死后心絞痛的療效分析

許恒軍，劉玉珊，蔡 芳

急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)是由于冠狀動(dòng)脈發(fā)生急性、持續(xù)性缺血缺氧引起的心肌壞死。往往伴有心力衰竭、心律失常及心源性休克等不良反應(yīng)，嚴(yán)重者可危及患者生命[1]。于廣大不具備急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)條件的基層醫(yī)院，在“時(shí)間就是心肌，時(shí)間就是生命”的指導(dǎo)原則下，黃金時(shí)間藥物溶栓仍然是重要的治療手段。藥物溶栓后心絞痛的發(fā)生是臨床中常見(jiàn)的，按照現(xiàn)行指南藥物的規(guī)范化治療可降低心肌梗死后心絞痛的發(fā)生率，從而減低惡性心律失常、心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，改善愈后，因此，STEMI后治療心絞痛可減輕患者的臨床癥狀，降低心臟性猝死的發(fā)生[2]。白藜蘆醇是從桑葚、葡萄、虎杖等植物中提純的一種多酚類植物抗毒素，是植物在防御紫外線，損傷、細(xì)菌感染，干旱等應(yīng)激情況下產(chǎn)生的[3，4]。通過(guò)研究表明，它具有抗氧化、抗炎、抗血小板聚集，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，縮張血管，提高心肌細(xì)胞對(duì)缺血缺氧的耐受，減少心肌梗死后心肌壞死等作用，從而發(fā)揮心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用[5]。本文探討白藜蘆醇聯(lián)合瑞替普酶治療STEMI后心絞痛的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選擇2015年1月至2017年12月于我院確診為STEMI觀察并溶栓的患者共190例，發(fā)病均小于12小時(shí)，診斷符合“急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南”[6]，并符合STEMI溶栓治療標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)嚴(yán)重肝、腎功能不全；(2)心功能KilliP分級(jí)Ⅲ、Ⅳ級(jí)；(3)合并重度感染、休克及昏迷患者；(4)近期行冠狀動(dòng)脈介入治療及口服抗凝藥物；(5)妊娠和哺乳期婦女；(6)未排除主動(dòng)脈夾層者；(7)血液系統(tǒng)疾病、腫瘤及全身惡液質(zhì)者；(8)甲狀腺功能異常；(9)近期應(yīng)用皮質(zhì)類固醇藥物、免疫抑制劑；(10)10分鐘以上心肺復(fù)蘇者；(11)硝酸酯類藥物過(guò)敏者；(12)未控制的高血壓(收縮壓≥180mmHg)。用隨機(jī)數(shù)字表法分成觀察組和對(duì)照組，每組95例。兩組患者在發(fā)病時(shí)間、年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、血脂異常、吸煙史和既往病史(高血壓、糖尿病、腦梗死、心力衰竭)等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法：兩組患者入院即均給予拜阿司匹林300mg(拜耳公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20171021，規(guī)格100mg)、氯吡格雷300mg(深圳信立泰股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20120035，規(guī)格75mg)嚼服，之后給予瑞替普酶[愛(ài)德藥業(yè)(北京)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：S20030095，規(guī)格5.0MU/支]溶栓治療，瑞替普酶5.0MU溶于生理鹽水20ml中，溶栓開(kāi)始第1分鐘推注5.0MU，第30分鐘推注5.0MU，溶栓結(jié)束后給予拜阿司匹林、氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板、依諾肝素抗凝、他汀類、硝酸酯類、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑等常規(guī)藥物治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加口服白藜蘆醇(成都德銳可生物科技有限公司生產(chǎn)，產(chǎn)品編號(hào)：drk_1725)20mg每日3次，共4周。

觀察指標(biāo)：觀察兩組患者治療后梗死相關(guān)血管(IRA)再通率，心絞痛發(fā)生情況，硝酸甘油用量，腦出血、消化道出血，牙齦、皮膚黏膜出血，心源性休克、猝死等不良反應(yīng)。

溶栓成功判斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)胸痛在開(kāi)始溶栓后2小時(shí)內(nèi)緩解或明顯減輕；(2)心電圖明顯抬高的ST段在2h內(nèi)較溶栓前回落大于50%；(3)出現(xiàn)再灌注心律失常；(4)肌敏激酶同工酶CK_MB酶峰提前至起病小于14h，和(或)CK_MB峰值小于16h。上述4條中，除(1)、(3)組合不能判斷為再通外，其余任何兩條標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)具備就可判為IRA再通[7]。

2 結(jié)果

2.1 兩組溶栓效果和心絞痛發(fā)作情況：對(duì)照組IRA再通77例，再通率81.05%，觀察組IRA再通79例，再通率83.16%，兩組在IRA再通率方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 心絞痛的觀察指標(biāo)：心絞痛的發(fā)生率及硝酸甘油的用量。對(duì)照組發(fā)生心絞痛53例，發(fā)生率55.79%，觀察組發(fā)生心絞痛22例，發(fā)生率23.16%，兩組在心絞痛發(fā)生率方面比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者中發(fā)生心肌梗死后心絞痛者，對(duì)照組共含服硝酸甘油101mg，觀察組共含服硝酸甘油11.5mg，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 不良反應(yīng)：兩組患者用藥期間均無(wú)腦出血及消化道出血，對(duì)照組鼻出血1例，牙齦出血3例；觀察組鼻出血2例，牙齦出血2例，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。壓迫止血效果良好，不影響繼續(xù)治療，均無(wú)猝死發(fā)生。觀察組患者，均對(duì)白藜蘆醇的耐受性良好，未發(fā)現(xiàn)與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，堅(jiān)持全程用藥，依從性良好。

3 討論

白藜蘆醇(Resveratr0l)，化學(xué)名：3，4，5.三羥基一二苯乙烯，源于天然植物，大量的臨床試驗(yàn)證實(shí)白藜蘆醇具有良好的心腦血管保護(hù)作用。本研究證實(shí)白藜蘆醇可以顯著減少心肌梗死后心絞痛的發(fā)生，減少硝酸甘油用量[8]，臨床療效好，安全性高。

急性心肌梗死是內(nèi)科危重癥之一，以其發(fā)病急，進(jìn)展快，致殘率及病死率高著稱，成為21世紀(jì)威脅我國(guó)人民生命健康的頭號(hào)殺手。在我國(guó)現(xiàn)有的醫(yī)療體制下，醫(yī)療資源的區(qū)域分布極不均衡，特別是中小城市、西部邊遠(yuǎn)地區(qū)，STEMI的救治依然依托原有體制(根據(jù)就近原則而定)，多數(shù)患者首次就診于無(wú)條件實(shí)施急診PCI的廣大基層醫(yī)院，靜脈藥物溶栓仍然是STEMI開(kāi)通IRA的最重要方法[9]。此次試驗(yàn)中兩組患者IRA再通率均在80%以上。及時(shí)開(kāi)通罪犯血管提高了患者的存活率，可溶栓治療畢竟達(dá)不到冠狀動(dòng)脈介入的效果，研究顯示20%的IRA仍然閉塞，再通冠狀動(dòng)脈中還有45%的IRA的前向血流僅為TIMI≤Ⅱ級(jí)，靜脈溶栓后IRA管腔狹窄明顯[10],側(cè)支循環(huán)建立不充分，心肌梗死后心絞痛的發(fā)生將在所難免。溶栓治療在一定程度上使部分瀕臨死亡的心肌得以存活，可還有部分冬眠、頓抑心肌處于持續(xù)缺血損傷狀態(tài)，易誘發(fā)心絞痛。本研究中兩組患者在一般臨床資料，溶栓再通率方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，然而在控制心肌梗死后心絞痛方面觀察組顯示了自己的優(yōu)勢(shì)，可顯著降低心絞痛的發(fā)生率，減少硝酸甘油的用量，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

近年來(lái)臨床研究表明：STEMI溶栓后心肌細(xì)胞處于氧化應(yīng)激狀態(tài)。白藜蘆醇具有抗氧化和自由基清除能力，Xia等[11]研究指出，白藜蘆醇可通過(guò)降低載脂蛋白E基因(apoE.KO)下調(diào)小鼠體內(nèi)還原性輔酶II的表達(dá)，減輕血管緊張素II誘導(dǎo)的氧化損傷，來(lái)提高心肌細(xì)胞對(duì)缺血缺氧的耐受程度?？寡“?PLT)治療是降低冠心病和腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的重要措施之一，為臨床一線用藥所推崇。在血小板聚集中起關(guān)鍵作用的物質(zhì)是二磷酸腺苷(ADP)和血栓烷素A2(TXA2)，其次是PLT內(nèi)鈣離子濃度。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究表明，白藜蘆醇可呈濃度依賴性抑制血凝酶誘導(dǎo)的內(nèi)源性ADP分泌，同時(shí)白藜蘆醇具有阿司匹林樣作用，通過(guò)抑制環(huán)氧合酶COX_1來(lái)減少TXA2的生成[12]。也可通過(guò)滅活花生四烯酸_TXA2_Ca2+通道降低血小板內(nèi)Ca2+水平，從而抑制血小板的聚集[13]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇還可以加速血小板凋亡，減少血小板數(shù)量。白藜蘆醇的有效活性基團(tuán)通過(guò)抗血小板發(fā)揮其治療心血管疾病的作用。

大量研究表明，白藜蘆醇還能增加小鼠體內(nèi)高密度脂蛋白的水平，并降低甘油三酯、總膽固醇和低密度脂蛋白水平來(lái)降低心血管事件的發(fā)生[14]。白藜蘆醇具有類硝酸酯樣作用，可提高血清一氧化氮水平，它可激活血管平滑肌及血小板內(nèi)的鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，繼而催化胞質(zhì)內(nèi)的三磷酸鳥(niǎo)苷生成環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷，發(fā)揮擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈減少硝酸酯類用量的效應(yīng)。溶栓再通后，在心肌缺血早期即發(fā)揮保護(hù)作用。另外，還可以改善心肌細(xì)胞重構(gòu)，防止心肌纖維化和心室肥厚，對(duì)疾病的遠(yuǎn)期預(yù)后有益。

以上研究表明，白藜蘆醇對(duì)心血管疾病及其風(fēng)險(xiǎn)因素發(fā)揮了一定的保護(hù)作用，由于本次研究樣本量較小，且為單中心，以及白藜蘆醇本身化學(xué)性質(zhì)不夠穩(wěn)定，半衰期短，生物利用度低等因素，難免存在偏畸。因此，期待多中心，大樣本的研究，確定療效，為心血管疾病的臨床藥物治療開(kāi)辟蹊徑。