冠心病患者血清炎癥因子表達水平的分析

郝翠君，張愛愛，李飛星，王曉元，杜美玲，李方江

目前國內(nèi)外研究證實，炎癥是急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)的病理學(xué)基礎(chǔ)，促炎癥因子可促進ACS的發(fā)展[1]，其中包括多種炎癥因子，如纖維蛋白原、超敏C_反應(yīng)蛋白(hs_CPR)、氧化型低密度脂蛋白(ox_LDL)、人軟骨糖蛋白39(YKL_40)、金屬肽酶含血小板反應(yīng)蛋白元_1(ADAMTS_1)、白介素6受體(IL_6R)、同型半胱氨酸(HCY)等密切相關(guān)。YKL_40通過參與內(nèi)皮功能障礙進程以及血管重構(gòu)過程，最終使得動脈硬化發(fā)生，并加速斑塊的不穩(wěn)定[2]。ox_LDL最終的作用是導(dǎo)致纖維帽溶解影響斑塊的穩(wěn)定性[3]。hs_CRP反映的低水平炎癥，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，引起血管內(nèi)膜損傷，導(dǎo)致并加速動脈斑塊的產(chǎn)生[4]。本研究通過檢測冠心病患者YKL_40、ox_LDL和hs_CRP水平，探討YKL_40、ox_LDL和hs_CRP表達水平與冠心病之間的關(guān)系，進而早期篩選冠心病高危人群。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取2017年1月至2017年12月在河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科住院并于24小時內(nèi)完成冠狀動脈造影術(shù)的患者，共387例，其中男220例，女167例。入組患者依據(jù)冠狀動脈造影結(jié)果及相關(guān)病史分為四組：穩(wěn)定型心絞痛(SAP)組、不穩(wěn)定型心絞痛(UAP)組、急性心肌梗死(AMI)組和正常對照組，其中SAP組84例，男54例，女30例，年齡43～80歲，平均(62.61±9.72)歲；UAP組共111例，男60例，女51例，年齡40～84歲，平均(62.41±8.89)歲；AMI組共112例，男63例，女49例，年齡32～80歲，平均(60.38±11.02)歲；正常對照組共80例，男43例，女37例，年齡35～79歲，平均(60.69±9.34)歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)3個月內(nèi)罹患感染性疾?。?2)既往有肝病、腫瘤病史；(3)自身免疫性疾?。?4)周圍血管病以及肝腎功能不全；(5)6個月之內(nèi)進行過手術(shù)；(6)甲狀腺疾病。本研究獲得本院倫理委員會批準(zhǔn)。所有入組患者均已簽署知情同意書。

1.2 方法：入院24小時內(nèi)抽取患者空腹靜脈血5ml，離心機轉(zhuǎn)速3200轉(zhuǎn)/分，離心3分鐘，取上清液進行檢測。標(biāo)本均采用ELISA法測定血清YKL_40和ox_LDL水平，試劑盒均購置于北京協(xié)生生物科技有限責(zé)任公司。hs_CRP、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白(LDL)采用日立7070型全自動生化分析儀測定。

2 結(jié)果

2.1 四組患者基線資料比較：四組性別、年齡、TC、TG和LDL比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。

表1 四組患者基線資料比較

2.2 四組患者YKL_40、ox_LDL和hs_CRP表達水平比較：AMI組高于UAP組、SAP組、正常對照組，各組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 四組患者YKL_40、ox_LDL與hs_CRP比較

注：與AMI比較*P<0.05；與UAP比較#P<0.05；與SAP比較△P<0.05

2.3 YKL_40、ox_LDL與hs_CRP的敏感度及特異度在不同類型冠心病患者中的比較：YKL_40敏感度0.92，特異度0.56，ox_LDL敏感度0.79，特異度0.60，hs_CRP敏感度0.95，特異度0.80。hs_CRP敏感度高于YKL_40、ox_LDL，hs_CRP特異度高于ox_LDL、YKL_40。

3 討論

目前冠心病初步診斷主要依靠臨床病史、心電圖、心肌損傷標(biāo)志物等來進行，但由于約25%的冠心病患者無典型臨床表現(xiàn)，約50%的冠心病患者無心電圖明顯改變，心肌損傷標(biāo)志物存在時間窗等原因，尋找可早期監(jiān)測，且敏感、特異的血清學(xué)指標(biāo)來早期識別冠心病高危人群顯得尤為重要[5]，現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)冠心病患者血清YKL_40、ox_LDL和hs_CRP水平顯著高于正常對照組[6]。

本實驗數(shù)據(jù)顯示，與正常對照組相比，AMI組、UAP組、SAP組中YKL_40水平明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明YKL_40參與了冠心病的發(fā)生。YKL_40是一種與急慢性炎癥均有關(guān)的炎癥因子，能被多種細胞分泌，如活化的巨噬細胞等，通過促進細胞趨化、黏附、遷移和增殖，從而參與內(nèi)皮功能障礙進程，同時通過促進分支小血管的形成，參與血管重構(gòu)過程，最終使得動脈硬化發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，AMI組YKL_40水平高于UAP組、SAP組，UAP組YKL_40水平高于SAP組，各組差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，說明YKL_40在冠心病患者的動脈粥樣硬進程中起著重要的作用，與斑塊的穩(wěn)定性相關(guān)，斑塊越不穩(wěn)定，YKL_40在血清中水平越高。YKL_40水平隨患者冠狀動脈病變程度(可以由冠狀動脈造影評估血管病變支數(shù))加重而升高，其后水平的增加獨立的與冠狀動脈病變進展相關(guān)[7]。YKL_40是一種新型的具有更高敏感度、特異度的生物標(biāo)志物，能夠預(yù)測穩(wěn)定型心絞痛、ACS患者的預(yù)后、短期以及長期生存率，為冠狀動脈病變的獨立危險因素[8]，因此早期對高?；颊哌M行YKL_40水平測定，對提高冠心病的診斷率具有重要意義。

單核細胞來源的巨噬細胞在動脈粥樣硬化形成和進展過程中發(fā)揮重要作用[9]，ox_LDL誘導(dǎo)該巨噬細胞脂質(zhì)累積并轉(zhuǎn)化為泡沫細胞[10～12]，巨噬細胞通過清道夫受體等吞噬ox_LDL導(dǎo)致脂質(zhì)在內(nèi)膜沉積[13]，誘導(dǎo)促炎癥因子分泌，從而觸發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)[14，15]。使血管內(nèi)膜受損，最終參與了冠心病的發(fā)生。數(shù)據(jù)表明：AMI組ox_LDL水平高于UAP組、SAP組，UAP組ox_LDL水平高于SAP組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，這表明ox_LDL水平與冠心病的斑塊不穩(wěn)定性有關(guān)，斑塊越不穩(wěn)定ox_LDL水平越高。

hs_CRP是一種炎性因子，血清中低水平hs_CRP與心血管疾病密切相關(guān)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展重要生理機制是慢性炎癥，炎性反應(yīng)使粥樣斑塊不穩(wěn)定，斑塊內(nèi)炎性反應(yīng)可致使內(nèi)皮細胞活化，血管內(nèi)皮通透性增加，單核細胞粘附并穿過內(nèi)皮細胞形成相應(yīng)巨噬細胞，從而產(chǎn)生泡沫細胞，平滑肌形成纖維帽[16]。與此同時，相應(yīng)炎癥繼續(xù)發(fā)展，炎癥可促使氧自由基的釋放，最終造成血管痙攣、血管內(nèi)膜損害，導(dǎo)致斑塊脫落[17]。目前，hs_CRP在心血管疾患診治方面價值已被大規(guī)模研究所證實[18]，S·nchez_Elvira等發(fā)現(xiàn)患者血清中hs_CRP水平越高，斑塊的壞死核越大，而斑塊中的纖維化越少。Bouki等[19]證實hs_CRP是破裂斑塊的獨立預(yù)測因子。

本文通過對冠心病患者YKL_40、ox_LDL和hs_CRP的對比研究，發(fā)現(xiàn)hs_CRP的敏感度高于YKL_40、ox_LDL，特異度hs_CRP高于ox_LDL、YKL_40，冠心病患者YKL_40、ox_LDL及hs_CRP水平相對于正常對照組，均明顯升高，且升高程度隨著斑塊不穩(wěn)定程度加重，升高明顯，因此三項指標(biāo)聯(lián)合檢測可評估斑塊不穩(wěn)定程度，篩選冠心病高危人群，從而早期干預(yù)，早期治療，但由于樣本量的限制，今后仍需大量實驗繼續(xù)進行探究和驗證。