曲妥珠單抗聯(lián)合含紫杉類方案治療HER—2陽(yáng)性晚期乳腺癌的效果觀察

崔斌斌　吳增貴　王玉玲

[摘要] 目的 探討人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER-2）陽(yáng)性晚期乳腺癌患者給予曲妥珠單抗聯(lián)合含紫杉類方案治療的臨床效果。 方法 從臺(tái)州醫(yī)院2012年1月～2015年1月期間診治的HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者中選取74例作研究對(duì)象，并根據(jù)治療方案不同分成兩組：對(duì)照組（n=37）單純應(yīng)用紫杉類方案，研究組（n=37）予曲妥珠單抗聯(lián)合含紫杉類方案治療，對(duì)兩組患者的整體療效、3年生存率、安全性及腫瘤標(biāo)志物變化進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。 結(jié)果 ①研究組患者整體化療緩解率為45.95%，較對(duì)照組患者整體化療緩解率21.62%高（P<0.05）；②研究組患者的3年生存率為37.84%，與對(duì)照組患者3年生存率16.22%相比較高（P<0.05）；③治療前，研究組和對(duì)照組三項(xiàng)血清腫瘤標(biāo)志物水平比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P>0.05）；治療后，研究組患者的CEA、CA125、CA153水平均低于對(duì)照組，且三項(xiàng)指標(biāo)之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)對(duì)比差異明顯（均P<0.05）；③兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。 結(jié)論 HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌給予曲妥珠單抗聯(lián)合含紫杉類方案治療的臨床效果確切，可提高患者的3年生存率，且能在一定程度上改善血清腫瘤標(biāo)志物水平。

[關(guān)鍵詞] HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌；曲妥珠單抗；紫杉類；生存率；血清腫瘤標(biāo)志物

[中圖分類號(hào)] R737.9 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）12-0076-04

Effectiveness of treatment combing trastuzumab and taxanes in patients with HER-2 positive advanced breast cancer

CUI Binbin WU Zenggui WANG Yuling

Department of Neurology， Taizhou Hospital of Enze Medical Group， Taizhou， Zhejiang 317000， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical effectiveness of treatment combining trastuzumab and taxanes in patients with human epidermal growth factor receptor 2（HER-2） positive advanced breast cancer. Methods 74 patients with HER-2 positive advanced breast cancer in Taizhou Hospital from January 2012 to January 2015 were selected and divided into two group： control group （n=37） with the treatment of taxanes only， study group （n=37） with the treatment combining trastuzumab with taxanes. The overall effectiveness， 3-year survival rate， safety and the changes of tumor markers in two groups were statistically analyzed. Results ①The overall remission rate of chemotherapy in study group was 45.95%， higher than that in control group （21.62%） （P<0.05）. ②The 3-year survival rate in study group was 37.84%， higher than that in control group （16.22%） （P<0.05）. ③The levels of three serum tumor markers before treatment were not significantly different between study and control group（P>0.05）. The levels of CEA， CA125 and CA153 after treatment in study group were statistically lower than those in control group respectively （P<0.05）. ③There was no statistical difference of the incidence of adverse reaction between two groups（P>0.05）. Conclusion The clinical effectiveness of treatment combing trastuzumab and taxanes in patients with HER-2 positive advanced breast cancer is confirmed. It can improve the 3-year survival rate and correct the levels of serum tumor markers. It is worth recommendation.

[Key words] HER-2 positive advanced breast cancer； Trastuzumab； Taxanes； Survival Rate； serum Tumor Marker

據(jù)報(bào)道，30%乳腺癌患者存在人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER-2）陽(yáng)性表達(dá)情況，HER-2是一種跨膜絡(luò)氨酸激酶，相對(duì)分子質(zhì)量是185×103，與表皮生長(zhǎng)因子受體同源[1]。當(dāng)前，臨床上對(duì)于晚期乳腺癌患者主要采取化療，由于曲妥珠單抗是一種具備拮抗HER-2功效的人源化單克隆抗體，因而臨床醫(yī)師在治療HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者中多采取曲妥珠單抗[2]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者應(yīng)用曲妥珠單抗聯(lián)合含紫杉類方案的化療效果肯定，其化療有效率高達(dá)59%[3]，然而相關(guān)報(bào)道較少，上述觀點(diǎn)缺乏足夠?qū)嶒?yàn)依據(jù)支持。本研究為明確HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌給予曲妥珠單抗聯(lián)合含紫杉類方案治療的臨床效果，對(duì)一組HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者單純應(yīng)用紫杉類化療方案，而對(duì)另一組患者應(yīng)用曲妥珠單抗聯(lián)合含紫杉類方案，現(xiàn)報(bào)道兩組整體化療緩解率、3年生存率、不良反應(yīng)發(fā)生率及治療前后的血清腫瘤標(biāo)志物水平，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本組HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者共74例，按照化療方案不同分為研究組、對(duì)照組，每組各37例，其收治時(shí)間：2012年1月～2015年1月。其中研究組患者年齡31～64歲，平均（48.72±3.46）歲；對(duì)照組患者年齡32～64歲，平均（48.97±3.24）歲；兩組患者的平均年齡等基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)活檢等明確診斷為乳腺癌，且經(jīng)免疫組化檢驗(yàn)顯示其HER-2標(biāo)記物呈現(xiàn)出陽(yáng)性表達(dá)，腫瘤免疫組化檢測(cè)結(jié)果為HER-2（+++），病灶可測(cè)量，臨床分期為初治晚期Ⅳ期；②預(yù)計(jì)生存期在3個(gè)月以上；③患者經(jīng)卡氏評(píng)分量表檢查顯示在60分以上，可耐受化療；④入組前1個(gè)月未接受放療、化療以及其他治療。

（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)本組研究所用化療藥物過(guò)敏；②既往有其他惡性腫瘤史、其他手術(shù)史、外傷史及化療史；③拒絕化療或無(wú)法實(shí)施化療者；④因個(gè)人因素不能配合本研究，或無(wú)法完成全程治療方案者；⑤臨床資料不完整者。

1.3 治療方法

對(duì)照組患者單純應(yīng)用含紫杉類方案治療，在靜脈滴注紫杉醇前12 h，取地塞米松片（通用名稱：地塞米松片；廣東三才石岐制藥股份有限公司；藥品規(guī)格：0.75 mg；國(guó)藥準(zhǔn)字H44024276）3.75 mg口服，并在靜滴紫杉醇6 h前再口服地塞米松片3.75 mg、苯海拉明（通用名稱：鹽酸苯海拉明片；北京太洋藥業(yè)有限公司；規(guī)格型號(hào)：25 mg；國(guó)藥準(zhǔn)字H11020888）50 mg，以控制其惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，保證化療順利展開(kāi)；隨后取135～175 mg/m2紫杉醇（商品名：紫杉醇注射液；北京悅康藥業(yè)集團(tuán)有限公司；規(guī)格：5 mL：30 mg/支；國(guó)藥準(zhǔn)字H20063787）進(jìn)行靜脈滴注；研究組患者應(yīng)用曲妥珠單抗聯(lián)合含紫杉類方案，即在對(duì)照組用藥基礎(chǔ)上加用曲妥珠單抗（通用名：注射用曲妥珠單抗；廠家：Genentech Inc；規(guī)格：440 mg；批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)S20060026）治療，用藥方案：首次劑量是8 mg/kg，往后每次用藥6 mg/kg，以靜脈滴注方式給藥。

每周1個(gè)療程，兩組患者均治療18個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）治療前，對(duì)本組患者進(jìn)行查體、B超及MRI檢查，準(zhǔn)確測(cè)量其腫瘤組織大小，并參考實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）[3]，評(píng)估患者用藥4個(gè)療程后的整體療效；（2）隨訪3年，統(tǒng)計(jì)兩組患者的3年生存率；（3）統(tǒng)計(jì)兩組患者治療前、治療18個(gè)療程后的血清腫瘤標(biāo)志物水平；即取晨空腹靜脈血5 mL，離心處理后，留取血清冷藏，保存后統(tǒng)一檢測(cè)，并應(yīng)用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)患者治療前后的血清相關(guān)腫瘤標(biāo)志物癌坯抗原（CEA）、癌相關(guān)糖蛋白抗原（CA125）、癌相關(guān)糖蛋白抗原（CA153）；（3）統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[4]

①完全緩解：患者目標(biāo)病灶消失或基本消失，血清腫瘤標(biāo)志物水平降低到正常范圍，且維持4周及以上；②部分緩解：目標(biāo)病灶體積較治療前縮小50%以上，血清腫瘤標(biāo)志物水平降低75%以上，但未達(dá)正常標(biāo)準(zhǔn)，維持4周及以上；③穩(wěn)定：目標(biāo)病灶體積縮小不足50%，或增加不足25%，血清腫瘤標(biāo)志物水平降低25%～75%；④進(jìn)展：目標(biāo)病灶體積增大超過(guò)25%，或出現(xiàn)新病灶，血清腫瘤標(biāo)志物水平降低不足25%或上升。整體化療緩解率=（部分緩解例數(shù)+完全緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，其中，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，計(jì)數(shù)資料行χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者整體化療緩解率比較

研究組患者整體化療緩解率45.95%，較對(duì)照組患者整體化療緩解率21.62%明顯提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者的3年生存率比較

研究組患者的3年生存率為37.84%，與對(duì)照組患者3年生存率16.22%相比明顯提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者治療前、治療18個(gè)療程后的血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

治療前，研究組和對(duì)照組三項(xiàng)血清腫瘤標(biāo)志物水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）；治療后，研究組患者的CEA、CA125、CA153水平均低于對(duì)照組（均P<0.05），見(jiàn)表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

研究組患者共37例，出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)4例（10.81%），輕度血紅蛋白減少2例（5.41%），肢體麻木1例（2.70%），中性粒細(xì)胞減少2例（5.41%）；對(duì)照組患者共37例，出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)3例，輕度血紅蛋白減少3例（8.11%），肢體麻木1例（2.70%），中性粒細(xì)胞減少1例（2.70%）；兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.158，P=0.691；χ2=0.214，P=0.64；χ2=0.000，P=1.0003；χ2=0.347，P=0.556）。

3 討論

乳腺癌作為女性最常見(jiàn)的一種惡性腫瘤，據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年約有100多萬(wàn)新發(fā)乳腺癌患者，且乳腺癌患者死亡率較高，在各種因腫瘤致死的疾病中位居第二，僅次于肺癌[5]。伴隨人們經(jīng)濟(jì)水準(zhǔn)、健康意識(shí)持續(xù)提升，醫(yī)學(xué)界對(duì)于乳腺癌也逐步展開(kāi)了早篩查、早診斷、早治療，加上相關(guān)診療技術(shù)、器械的持續(xù)更新和完善，乳腺癌檢出率呈現(xiàn)出持續(xù)上升的趨勢(shì)[6]。然而，仍有相當(dāng)部分乳腺癌患者就診時(shí)已經(jīng)進(jìn)展至晚期，特別是HER-2陽(yáng)性表達(dá)患者，其健康狀態(tài)極差，經(jīng)治療后復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率遠(yuǎn)高于HER-2陰性表達(dá)者[9]，應(yīng)予以高度重視，為HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者選取恰當(dāng)?shù)闹委煼桨浮?/p>

經(jīng)分析，HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者的腫瘤負(fù)荷普遍較大，增殖指數(shù)也較高，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)較高[10]；同時(shí)，HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌組織學(xué)分級(jí)較差，激素受體陰性率較高，治療難度較高。既往臨床上對(duì)乳腺癌患者主要采取手術(shù)、化療、放療、內(nèi)分泌治療以及生物治療等，因HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者已喪失手術(shù)治療時(shí)機(jī)，因而以化療、內(nèi)分泌治療為常規(guī)療法。經(jīng)大量實(shí)踐研究發(fā)現(xiàn)[11-12]，單純化療、內(nèi)分泌治療無(wú)法提供確切、穩(wěn)定的治療效果，且對(duì)HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者的病情抑制效果有限，癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移率較高，而細(xì)胞毒性化療藥物往往導(dǎo)致晚期乳腺癌患者無(wú)法耐受，甚至中斷、放棄治療。因此，有必要探索出耐受性好、療效穩(wěn)定的治療方案。現(xiàn)階段，分子生物學(xué)、腫瘤細(xì)胞學(xué)在國(guó)內(nèi)醫(yī)學(xué)界的發(fā)展較快，而分子靶向治療藥物及其作用方式也逐漸研發(fā)并應(yīng)用于臨床治療中[13-14]。分子靶向治療方案可直接作用于細(xì)胞癌變各個(gè)環(huán)節(jié)中，且針對(duì)性較強(qiáng)，可單一介入至抗腫瘤血管形成環(huán)節(jié)中，或直接作用到細(xì)胞因子和受體基因上，從而在分子水平上直接阻止或逆轉(zhuǎn)惡性生物學(xué)行為，從而有效控制癌細(xì)胞分化、生長(zhǎng)，或促使其凋亡[15-16]。HER-2陽(yáng)性表達(dá)表示腫瘤惡性程度較高，轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)更大，常規(guī)放化療效果一般，因而傳統(tǒng)紫杉醇化療效果不穩(wěn)定[17-18]。而曲妥珠單抗作為一種高純度、重組DNA的衍生人源性單克隆抗體，屬于分子靶向治療藥物，對(duì)于HER-2受體存在高度針對(duì)性、選擇性優(yōu)勢(shì)，聯(lián)合含紫杉醇類方案用于HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌化療中，可發(fā)揮新型生物治療作用。據(jù)報(bào)道[19-20]，曲妥珠單抗能夠有效抑制HER-2蛋白表達(dá)，并通過(guò)降解HER-2受體完成介導(dǎo)，并降低細(xì)胞表面密度，抑制腫瘤生長(zhǎng)。此外，曲妥珠單抗還可對(duì)HER-2陽(yáng)性表達(dá)的腫瘤細(xì)胞所介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用機(jī)制發(fā)揮抑制性作用，從而降低患者血清腫瘤標(biāo)志物水平，最終減輕患者病情。

本研究結(jié)果顯示，研究組患者的整體化療緩解率高于對(duì)照組，可見(jiàn)曲妥珠單抗聯(lián)合含紫杉類方案用于HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌治療中效果更佳，可有效縮小目標(biāo)病灶，且降低其腫瘤標(biāo)志物水平；同時(shí)，研究組患者治療后的三項(xiàng)血清腫瘤標(biāo)志物水平均低于對(duì)照組，證明了上述觀點(diǎn)，并進(jìn)一步彰顯了曲妥珠單抗聯(lián)合含紫杉類方案治療HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌的積極作用；此外，研究組患者3年生存率也明顯高于對(duì)照組，可見(jiàn)曲妥珠單抗聯(lián)合含紫杉類方案的應(yīng)用還可延長(zhǎng)HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者的生存時(shí)間。此外，研究組與對(duì)照組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，可見(jiàn)曲妥珠單抗聯(lián)合含紫杉類方案治療HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者的毒副作用較小。

綜上所述，HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌給予曲妥珠單抗聯(lián)合含紫杉類方案治療的效果更佳，可延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，降低其血清腫瘤標(biāo)志物水平，并能縮小腫瘤病灶，安全性較好。

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（收稿日期：2018-01-22）