昂丹西酮鼻腔原位凝膠基質(zhì)設(shè)計(jì)與優(yōu)化

畢云生，賈永慧，劉同琪，李曉迎

昂丹西酮（ondanseteron，ODN）為一種強(qiáng)效、高選擇性的5－HT3受體拮抗劑，主要用于預(yù)防和治療抗腫瘤化療、放療后引起的惡心和嘔吐。為應(yīng)對(duì)未來(lái)核戰(zhàn)爭(zhēng)，筆者擬研究具有腦靶向性的抗輻射鼻腔給藥制劑ODN原位凝膠劑，用于預(yù)防和阻止戰(zhàn)爭(zhēng)中各種輻射對(duì)士兵的損害。

鼻腔給藥系統(tǒng)是指由鼻腔給藥，經(jīng)鼻黏膜吸收從而發(fā)揮預(yù)防或治療作用的一類(lèi)制劑，可有效使藥物繞過(guò)血腦屏障，生物利用度高、吸收迅速、起效較快［1，2］。 原位凝膠（in situ gel，ISG） 即在位凝膠，是一類(lèi)以溶液狀態(tài)給藥后，能在用藥部位立即發(fā)生相轉(zhuǎn)變，由液態(tài)轉(zhuǎn)化形成非化學(xué)交聯(lián)半固體凝膠的制劑。用于鼻腔給藥時(shí)，以溶液狀態(tài)滴用，在鼻腔內(nèi)轉(zhuǎn)變成具有適宜生物黏附性的凝膠，可延長(zhǎng)藥物在鼻腔內(nèi)的滯留時(shí)間，降低纖毛對(duì)藥物的清除率，減少藥液流失和對(duì)咽部的刺激，同時(shí)還具有制備簡(jiǎn)單、使用方便、給藥劑量準(zhǔn)確的優(yōu)點(diǎn)。有研究表明，泊洛沙姆 407（P407）及泊洛沙姆 188（P188）與卡波姆的配伍，在適宜的配比條件下可以表現(xiàn)出較好的鼻腔膠凝性質(zhì)，常用于溫敏兼pH敏原位凝膠的基質(zhì)［3］。

為了延長(zhǎng)ODN在鼻腔內(nèi)滯留的時(shí)間，促進(jìn)藥物的吸收，該試驗(yàn)參考相關(guān)文獻(xiàn)，進(jìn)行了處方篩選，優(yōu)選出原位凝膠基質(zhì)配比，為今后ODN鼻腔給藥研究奠定實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 電子天平（型號(hào)BS223S，北京賽多利斯儀器系統(tǒng)有限公司）；集熱式恒溫加熱磁力攪拌器（型號(hào)DF－101B，鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司）；超聲波清洗器（型號(hào)5200H，上?？茖?dǎo)超聲儀器有限公司）。

1.2 試藥 泊洛沙姆407（美國(guó)BASF公司，批號(hào)20150211）；泊洛沙姆 188（美國(guó) BASF公司，批號(hào)20151015）；卡波姆934（美國(guó)Noveon公司，批號(hào)20140816）；甘油 （南昌白云藥業(yè)有限公司，批號(hào)20160520）；純化水（單位自制）。

2 方法與結(jié)果

2.1 基質(zhì)的制備 采用冷法制備溫敏凝膠基質(zhì)［4］。先將處方量卡波姆置于純化水中，于4℃放置24 h以上，然后加入P407和P188，同樣條件下放置數(shù)天，使基質(zhì)充分溶脹，分散均勻得到澄明溶液，最后加入甘油，攪拌均勻即可。

2.2 膠凝溫度的測(cè)定 采用攪拌子法測(cè)定膠凝溫度［5］。將儲(chǔ)存于4℃的凝膠基質(zhì)定量放于燒杯中，將溫度計(jì)插入凝膠溶液中，置于可加熱的磁力攪拌器上，低溫水浴。攪拌子大小0.5 cm×1.5 cm，攪拌速度為200 r/min，使水浴溫度以約0.5～1℃/min的速度緩慢上升。觀察攪拌子停止轉(zhuǎn)動(dòng)時(shí)的溫度，此溫度即定義為膠凝溫度。每個(gè)樣品平行測(cè)定6次，然后取平均值。

2.3 凝膠基質(zhì)的優(yōu)化 根據(jù)資料查詢和前期預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，試驗(yàn)選取影響膠凝溫度（℃）的4個(gè)因素，即 P407 濃度（A）、P188 濃度（B）、卡波姆濃度（C）、甘油濃度（D）為主要考察指標(biāo)，每個(gè)因素選3個(gè)水平，具體見(jiàn)表 1～3。

正交試驗(yàn)結(jié)果顯示，試驗(yàn)4個(gè)因素R值的大小順序依次為D＞C＞A＞B，方差分析結(jié)果表明，D因素對(duì)膠凝溫度影響最為顯著。綜合正交試驗(yàn)直觀分析和方差分析結(jié)果，可以確定最佳處方為A2B3C3D2，即P407濃度為18%、P188濃度為5%、卡波姆濃度為0.5%、甘油濃度為10%。

表1 因素水平表

表2 正交試驗(yàn)結(jié)果

表3 方差分析結(jié)果

2.4 驗(yàn)證試驗(yàn) 按最佳處方配制了3批P407－P188－卡波姆－甘油膠凝基質(zhì)，并加入設(shè)計(jì)的處方量ODN，測(cè)定膠凝溫度，分別為35.0℃、34.5℃、35.5℃，平均膠凝溫度為 （35.0±0.5）℃，RSD為 1.37%（n=3）。結(jié)果證明膠凝溫度適宜，重復(fù)性好。

3 討論

該試驗(yàn)是研究ODN鼻腔溫度敏感型原位凝膠劑，該凝膠體外為液體狀，給藥劑量易控制，鼻腔給藥后能迅速在給藥部位轉(zhuǎn)變成半固體凝膠，其中的藥物能夠持續(xù)緩慢釋放，生物相容性好，使用方便，解決常見(jiàn)鼻用液體制劑藥物易損失、多次給藥等問(wèn)題，可以作為ODN較理想的鼻腔用藥載體。

在預(yù)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中筆者發(fā)現(xiàn)，單純的P407溶液膠凝溫度較低，合并應(yīng)用P188與卡波姆，能發(fā)揮出很好的鼻腔膠凝性質(zhì)。但是，P407和P188為親水性凝膠基質(zhì)［6］，親水性凝膠給藥后易失水干涸，進(jìn)而影響藥物的釋放，故在試驗(yàn)中考慮加入保濕劑甘油。前期預(yù)實(shí)驗(yàn)中筆者使用過(guò)丙二醇、山梨醇、甘油等常用保濕劑，最終因?yàn)楦视途哂休^好的保濕性，實(shí)際工作中常用、容易購(gòu)買(mǎi)，并且膠凝溫度較合適。因此，選擇甘油作為原位凝膠保濕劑。ciated with severe early childhood caries［J］.Arch Oral Biol，2012 （57）：1048－1053.http：//dx.doi.org/10.1016/j.archoralbio.2012.05.012.

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