B型鈉尿肽、C-反應(yīng)蛋白和正五聚蛋白3在急性肺栓塞肺動(dòng)脈高壓早期診斷中的價(jià)值

陳建軍 汪雁博 范衛(wèi)澤 王宇航 李 一 付 冰 谷新順

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心血管內(nèi)五科，河北 石家莊 050000)

目前對于急性肺栓塞肺動(dòng)脈高壓(APTE-PAH)的發(fā)生率各研究報(bào)道不一，最高達(dá)80%〔1〕。因此，早期篩查APTE-PAH對患者的治療和評估預(yù)后十分重要。B型鈉尿肽(BNP)、心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白(H-FABP)作為肺動(dòng)脈高壓(PAH)標(biāo)志物已為人們所認(rèn)識，亦有報(bào)道C反應(yīng)蛋白(CRP)可作為PAH的標(biāo)志物〔1～3〕，但是其在APTE-PAH中的診斷和預(yù)測價(jià)值尚無針對性研究。正五聚蛋白 (PTX)3是一種新發(fā)現(xiàn)的急性期反應(yīng)蛋白，雖然已有研究表明PTX3參與各種心血管疾病發(fā)病機(jī)制中的炎性反應(yīng)過程〔4～7〕，然而，PTX3能否作為APTE-PAH的生物標(biāo)志物尚無報(bào)道。本研究旨在觀察BNP、CRP、PTX3在APTE-PAH患者血清中的變化，探討其在該病發(fā)病早期的臨床診斷意義。

1 材料與方法

1.1研究對象與分組 入選2013年2月至2014年12月就診于河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心內(nèi)科的急性肺栓塞(APTE)患者84例，男32例，女52例，平均年齡(61.08±10.94)歲。

入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)選擇性肺動(dòng)脈造影顯示肺動(dòng)脈內(nèi)充盈缺損或堵塞；(2)肺動(dòng)脈增強(qiáng)CT顯示：直接征象為肺動(dòng)脈內(nèi)低密度充盈缺損，部分或完全包圍在不透光的血流之內(nèi)(軌道征)，或者呈完全充盈缺損，遠(yuǎn)端血管不顯影；間接征象為肺野楔形密度增高影，條帶狀的高密度區(qū)或盤狀肺不張，中心肺動(dòng)脈擴(kuò)張及遠(yuǎn)端血管分布減少或消失等；(3)發(fā)病時(shí)間<14 d；(4)患者及家屬簽署知情同意書并接受PTX3、BNP檢測。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴有急、慢性炎癥性疾病患者；(2)免疫性疾病患者；(3)急性冠脈綜合征患者；(4)先天性心臟病、瓣膜病患者；(5)心臟結(jié)構(gòu)改變及心臟功能不全的患者；(6)呼吸道疾?。?7)妊娠；(8)急性腦血管病、惡性腫瘤患者；(9)嚴(yán)重肝腎功能不全者；(10)發(fā)病超過14 d者；(11)造影劑過敏無法行肺動(dòng)脈增強(qiáng)CT檢查；(12)未簽署知情同意書或拒絕參加本研究者。

患者入院后接受選擇性肺動(dòng)脈造影、肺動(dòng)脈增強(qiáng)CT、D-二聚體、動(dòng)脈血?dú)?、心電圖等檢查，同時(shí)積極啟動(dòng)抗凝、支持、對癥等治療，部分患者行急診溶栓治療。所有患者入院后24 h內(nèi)均行超聲心動(dòng)圖檢查，并根據(jù)入院后超聲心動(dòng)圖測定的肺動(dòng)脈壓力，將患者分為PAH組和肺動(dòng)脈壓力正常組(non-PAH組)。參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)《肺動(dòng)脈高壓篩查診斷與治療專家共識》〔8〕所述方法測量肺動(dòng)脈壓力，肺動(dòng)脈收縮壓≥40 mmHg定義為PAH。

1.2研究方法 患者入院后均接受目前指南〔9〕推薦的標(biāo)準(zhǔn)抗凝、支持、對癥等規(guī)范治療，迅速完成基本臨床資料的采集，包括年齡、性別、身高、體重、APTE危險(xiǎn)因素、基本生命體征、18導(dǎo)聯(lián)心電圖及基線實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。測定BNP、CRP、PTX3、心肌肌鈣蛋白(cTN)I等心肌標(biāo)志物。并于24 h內(nèi)行超聲心動(dòng)圖檢查，收集右心室內(nèi)徑(mm)，估測肺動(dòng)脈收縮壓(mmHg)、右心室室壁運(yùn)動(dòng)及三尖瓣反流情況，并記錄左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。觀察并記錄兩組住院期間及出院后1個(gè)月內(nèi)主要不良心血管事件(MACE)情況。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS19.0軟件，正態(tài)分布的計(jì)量資料采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或u檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析法。診斷性試驗(yàn)應(yīng)用受試者工作特征(ROC)曲線分析。

2 結(jié) 果

2.1基礎(chǔ)臨床資料特點(diǎn)比較 兩組年齡、性別、身高、體重、APTE危險(xiǎn)因素、基本生命體征、18導(dǎo)聯(lián)心電圖及基線實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組靜脈肝素、低分子肝素及口服藥物治療無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。PAH組肺動(dòng)脈壓力、三尖瓣反流速度較non-PAH組顯著高(P<0.05)。見表1。

表1 兩組基線臨床資料比較

2.2BNP、CRP和PTX3水平比較 PAH組血BNP、PTX3水平較non-PAH組顯著高(P<0.05)。PAH組和non-PAH組CRP水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.3多因素回歸分析結(jié)果 糖尿病是APTE-PAH發(fā)生的危險(xiǎn)因素；BNP和PTX3高水平與APTE-PAH的發(fā)生相關(guān)。見表3。

表2 兩組PTX3、BNP、CRP 水平比較

表3 多因素回歸分析APTE-PAH發(fā)生的相關(guān)因素

2.4BNP、PTX3對APTE-PAH預(yù)測價(jià)值的分析 應(yīng)用ROC分析BNP、PTX3對APTE-PAH的預(yù)測價(jià)值，BNP曲線下面積0.782(95%可信區(qū)間0.689～0.875，P<0.01)；當(dāng)截點(diǎn)值為273 pg/ml時(shí)，入院時(shí)BNP對APTE-PAH進(jìn)行預(yù)測的敏感性和特異性分別是72.5%和83.3%。PTX3對APTE-PAH預(yù)測價(jià)值的曲線下面積0.878(95%可信區(qū)間0.810 ～ 0.947，P<0.01)；當(dāng)截點(diǎn)值為5.29 ng/ml時(shí)，入院時(shí)PTX3對APTE-PAH進(jìn)行預(yù)測的敏感性和特異性分別是85.0%和83.3%。見圖1。

圖1 ROC評價(jià)BNP和PTX3對APTE-PAH的預(yù)測價(jià)值

2.5根據(jù)PTX3截點(diǎn)值進(jìn)行分組比較 根據(jù)ROC分析獲得的截點(diǎn)值5.29 ng/ml，將入選患者分為第1組(PTX3≤5.29 ng/ml)和第2組(PTX3>5.29 ng/ml)，比較兩組APTE-PAH的發(fā)生率和住院期間及出院后1個(gè)月MACE(定義為心源性死亡、右心衰竭、再發(fā)肺血栓栓塞)的發(fā)生情況。第2組的APTE-PAH的發(fā)生率〔27例(75.0%)〕明顯高于第1組〔8例(16.6%)，P<0.01〕，兩組住院期間及出院后1個(gè)月MACE發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔第1組出現(xiàn)右心衰竭1例(2.0%)；第2組死亡1例(2.7%)，右心衰竭2例(5.5%)；P>0.05〕。

3 討 論

APTE-PAH是由于栓子機(jī)械性阻塞和血管活性物質(zhì)致血管痙攣收縮導(dǎo)致肺血管阻力增加所致。APTE發(fā)病后肺動(dòng)脈壓力-時(shí)間曲線顯示部分患者肺動(dòng)脈壓力升高持續(xù)存在，進(jìn)而可引起右室后負(fù)荷急劇增加，導(dǎo)致右心室擴(kuò)張、右心室壁緊張度增加和功能不全，最終導(dǎo)致右心衰竭甚至死亡。因此，早期篩查APTE-PAH至關(guān)重要。BNP作為PAH標(biāo)志物已為人們所認(rèn)識，主要是由于心臟負(fù)荷加重，心室受到牽張及室壁壓力增加而調(diào)節(jié)產(chǎn)生釋放的〔10～12〕。APTE致肺動(dòng)脈壓力快速升高，右室負(fù)荷加重，右心室功能不全引起B(yǎng)NP釋放。并且研究發(fā)現(xiàn)，BNP水平與平均肺動(dòng)脈壓、肺血管阻力、右室舒張末壓、右室心肌指數(shù)呈正相關(guān)〔13〕。同時(shí)，BNP可通過利尿、利鈉、抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)、減少腎素-血管緊張素-醛固酮分泌等作用，減少右室前后負(fù)荷，保持心肺循環(huán)，是PAH導(dǎo)致右心負(fù)荷過重的一種自身代償反應(yīng)。PTX3是一種新發(fā)現(xiàn)的急性期反應(yīng)蛋白，與CRP同屬于正五聚蛋白，參與各種心血管疾病發(fā)病機(jī)制中的炎性反應(yīng)過程。研究〔2〕已經(jīng)證實(shí)肺血管局部炎癥激活在PAH形成中的重要的作用。當(dāng)APTE發(fā)生后，在極短的時(shí)間內(nèi)巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞等趨化聚集、活化，釋放各種炎性細(xì)胞因子。PTX3作為一種急性期反應(yīng)蛋白，受單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的炎性細(xì)胞因子調(diào)節(jié)生成。由此可知，BNP是反映機(jī)械性心室壓力異常的生物標(biāo)志物，只有當(dāng)機(jī)械性心室壓力嚴(yán)重異常時(shí)BNP水平才會(huì)明顯升高；而PTX3反映了PAH形成過程中的炎癥反應(yīng)，參與了PAH發(fā)生和發(fā)展的整個(gè)過程，二者均可作為APTE-PAH的早期診斷指標(biāo)。

雖然BNP水平與肺血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)具有更強(qiáng)的相關(guān)性〔14〕，但本研究顯示PTX3較BNP更具敏感性。PTX3可以檢測出處于早期階段的APTE-PAH肺血流動(dòng)力學(xué)正常的患者。由此可知，BNP、PTX3均可作為APTE-PAH早期診斷的生物標(biāo)志物，而且PTX3比BNP更敏感，有更好的診斷價(jià)值〔15〕。糖尿病患者脂質(zhì)代謝紊亂，可誘導(dǎo)產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)PTX3的產(chǎn)生，從而也間接表明了PTX3在PAH形成中的作用。但是由于PTX3水平升高不僅出現(xiàn)在PAH時(shí)，也可見于其他疾病，因此綜合其他的臨床資料也是必要的。本研究的局限性在于，一方面，ROC是基于研究收集的有一定限制條件的患者，與實(shí)際的臨床發(fā)病率存在差異。另一方面，本研究是一個(gè)單中心、小樣本實(shí)驗(yàn)，不能證實(shí)PTX3與PAH的因果關(guān)系，需要進(jìn)一步多中心、前瞻性、大樣本的研究證實(shí)本研究的結(jié)論。

總之，本文發(fā)現(xiàn)APTE患者入院時(shí)血清BNP、PTX3水平可能是APTE-PAH發(fā)生的危險(xiǎn)因素，可作為APTE-PAH初步診斷的生物標(biāo)志物，且PTX3較BNP有較好的敏感性和特異性。