惡性腫瘤組織內(nèi)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的相關(guān)性研究

伍斌徐健吳勝旺堆

（1.西藏林芝市米林縣人民醫(yī)院普外科，西藏 林芝 860000；2.江蘇無(wú)錫解放軍101醫(yī)院普外科，江蘇 無(wú)錫 214000）

從最初的談癌色變到現(xiàn)在的手術(shù)、放療、化療、靶向治療、免疫治療等多管齊下、積極治療，人類抗擊癌癥的歷史就是一部醫(yī)療觀念不斷突破、技術(shù)不斷變革的歷史，隨著對(duì)癌癥認(rèn)識(shí)的不斷深入，人們開(kāi)始逐漸關(guān)注到惡性腫瘤的本質(zhì)及其發(fā)生發(fā)展規(guī)律。自對(duì)腫瘤生物學(xué)有了初步的認(rèn)識(shí)起，學(xué)界就一直猜測(cè)慢性炎癥、免疫應(yīng)答與癌變存在相關(guān)性［1］，某些惡性腫瘤發(fā)生前或發(fā)生時(shí)常有慢性炎癥，而抗炎療法在惡性腫瘤的預(yù)防及治療中也顯現(xiàn)出了一定的療效。已有研究證實(shí)，炎癥介質(zhì)、炎癥相關(guān)基因多態(tài)性、細(xì)胞免疫與癌變之間存在病理生理關(guān)系［2-3］。潛在的炎癥過(guò)程可通過(guò)不同的機(jī)理影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展及其病理分期和預(yù)后。隨著大量的臨床研究的進(jìn)展，人們也逐漸認(rèn)識(shí)到慢性炎癥的持續(xù)存在和發(fā)展在啟動(dòng)、維持、促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)中發(fā)揮重要作用，腫瘤的發(fā)生發(fā)展不但依賴炎癥而且會(huì)與其相互促進(jìn)，Hanahan D將其歸納為腫瘤的十大特征之一。同時(shí)，腫瘤的進(jìn)展不僅與腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和播散有關(guān)，而且與基質(zhì)、血管、浸潤(rùn)炎癥細(xì)胞的生長(zhǎng)和播散相關(guān)，正是這些不同類型細(xì)胞之間的相互作用促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。

盡管目前已有大量證據(jù)表明慢性炎癥在多種惡性腫瘤的啟動(dòng)、進(jìn)展及轉(zhuǎn)移潛能中起著病原學(xué)作用，但其具體關(guān)聯(lián)及作用機(jī)制尚未被完全闡明。在一些類型腫瘤中，已發(fā)現(xiàn)其與感染具有相關(guān)性（如乙肝與肝癌，幽門螺桿菌與胃癌），而在另一些腫瘤中，炎癥的病因?qū)W表現(xiàn)為非傳染性或特發(fā)性的（如炎性腸病，慢性胰腺炎等）。在一些情況下，特別是病毒感染時(shí)，病原對(duì)上皮細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化具有直接作用，但更有力的證據(jù)表明：感染所致的炎癥作為首要介質(zhì)廣泛參與癌變過(guò)程。順理成章，根除感染及各種抗炎療法便可為成功阻止腫瘤進(jìn)展甚至治愈某些惡性腫瘤找到有效的途徑。

隨著腫瘤免疫研究在近幾年的爆炸式發(fā)展，PD-1/PD-L1抑制劑應(yīng)用于臨床，腫瘤的免疫治療受到了廣泛的關(guān)注。目前認(rèn)為免疫逃逸是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要機(jī)制之一，其機(jī)制可分為源于腫瘤細(xì)胞自身的逃逸機(jī)制和源于腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞的逃逸機(jī)制，而T細(xì)胞在免疫逃逸中起著重要的作用，大量研究也證實(shí)惡性腫瘤細(xì)胞內(nèi)免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)度與PD-1/PD-L1的表達(dá)密切相關(guān)［8，9］。

因此，學(xué)者開(kāi)始從惡性腫瘤組織內(nèi)免疫細(xì)胞入手，探討并論證其與腫瘤發(fā)生發(fā)展及預(yù)后的關(guān)系，從而為其治療提供可能的一種途徑。文章將對(duì)惡性腫瘤內(nèi)免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)度與患者的遠(yuǎn)期預(yù)后的相關(guān)性作一綜述。

1 免疫細(xì)胞浸潤(rùn)與腫瘤預(yù)后關(guān)系的研究

近20年來(lái)已有大量對(duì)實(shí)體腫瘤中瘤內(nèi)免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)與預(yù)后、治療反應(yīng)的相關(guān)性的研究的報(bào)道，腫瘤的發(fā)生發(fā)展與炎癥反應(yīng)、細(xì)胞免疫的關(guān)系可能從這找到答案。表1列舉了目前一些有代表性的腫瘤組織內(nèi)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)與腫瘤遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)系的研究。下面將分別對(duì)其做一敘述。

表1 腫瘤組織內(nèi)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和預(yù)后相關(guān)性的研究

1.1 結(jié)直腸癌

1987年，Jass JR［10］使用轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)量、局部浸潤(rùn)、切緣及癌周淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)來(lái)評(píng)價(jià)及預(yù)測(cè)直腸癌患者的分期，較之前使用的Dukes分期，其準(zhǔn)確度更高。自那時(shí)起，大量的研究開(kāi)始關(guān)注到結(jié)直腸癌腫瘤組織內(nèi)炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)程度以及其對(duì)腫瘤分期、預(yù)后的影響。其中，最被廣泛認(rèn)可的要數(shù)Pages F［11］在490例早期轉(zhuǎn)移（出現(xiàn)脈管癌栓、淋巴結(jié)和神經(jīng)侵犯）結(jié)直腸癌患者中的發(fā)現(xiàn)：癌內(nèi)CD45RO+T細(xì)胞的浸潤(rùn)度越高，總體生存率越高（p＜0.05），CD45RO+T細(xì)胞高浸潤(rùn)度組的5年生存率及無(wú)瘤生存率分別是46.3%和43.1%，而低浸潤(rùn)度組僅為23.7%和21.5%.其原因可能是其翻譯TH1效應(yīng)細(xì)胞的mRNA水平增強(qiáng)，T細(xì)胞轉(zhuǎn)移的標(biāo)記物、活性、分化及CD8+T細(xì)胞數(shù)量均會(huì)增加，但炎癥調(diào)節(jié)物及免疫抑制分子的水平卻未因此而增加。Galon J［12］的研究則進(jìn)一步證實(shí)了TH1適應(yīng)性免疫對(duì)于結(jié)直腸癌的臨床預(yù)后有較好影響，同時(shí)在其腫瘤中心及邊緣均有較多的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)。研究發(fā)現(xiàn)，將免疫細(xì)胞的種類、密度及分布作為生存預(yù)測(cè)的指標(biāo)，效果優(yōu)于目前使用的病理組織學(xué)方法，并且獨(dú)立于TNM分期系統(tǒng)。Pages F在對(duì)早期結(jié)直腸癌患者的研究中，根據(jù)腫瘤邊緣CD45RO+及CD8+細(xì)胞密度的不同，將602名患者分為四組，發(fā)現(xiàn)CD8+及CD45RO+密度均高的患者五年生存率為86.2%，僅有4.8%的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，而在這兩種細(xì)胞密度均低的組中，75%的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，五年生存率僅為27.5%.因此研究人員認(rèn)為瘤內(nèi)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)度可作為獨(dú)立的影響預(yù)后的因素（P＜0.001）。

Rao HL發(fā)現(xiàn)瘤內(nèi)CD66b+中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)為一提示OS較差的獨(dú)立預(yù)后因素（n=229，p＜0.0001）。Ogino S［13］的研究發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞及淋巴細(xì)胞反應(yīng)得分較高可作為結(jié)直腸癌特異性和總體生存率的獨(dú)立預(yù)后因素（n=843，p＜0.01）。Ropponen KM 的實(shí)驗(yàn)則發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞可作為評(píng)估結(jié)直腸癌患者總體生存率（OS）及無(wú)瘤生存率（DFS）的一個(gè)獨(dú)立預(yù)后因素，同時(shí)他建議使用免疫細(xì)胞浸潤(rùn)度來(lái)對(duì)患者輔助治療效果進(jìn)行評(píng)估（n=276，p＜0.001）。Guido?boni M也發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸腫瘤中數(shù)量較多的活化的細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞與改善OS與DFS有關(guān)，特別是III期腫瘤患者（n=109，p＜0.001）。Zlobec I［14］則發(fā)現(xiàn)瘤內(nèi)CD8+T淋巴細(xì)胞低浸潤(rùn)度，對(duì)于結(jié)直腸癌術(shù)后患者，為一局部復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)因素，通過(guò)檢測(cè)CD8+的T淋巴細(xì)胞，有助于篩選出高風(fēng)險(xiǎn)患者并實(shí)施放化療干預(yù)而使其從中獲益。Naito Y根據(jù)浸潤(rùn)部位的不同，將結(jié)直腸癌術(shù)后患者的瘤內(nèi)浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞分為癌巢內(nèi)、癌基質(zhì)及浸潤(rùn)邊緣三組，他發(fā)現(xiàn)在癌巢中的CD8+T淋巴細(xì)胞與患者預(yù)后關(guān)系最顯著（n=131，p＜0.05）。Chiba T的研究則發(fā)現(xiàn)生存期超過(guò)5年的結(jié)直腸癌術(shù)后患者其腫瘤上皮內(nèi)CD8+T細(xì)胞數(shù)量更多（n=371，p＜0.001）。Menon AG發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸癌腫瘤邊緣浸潤(rùn)的CD8+和CD57+細(xì)胞可作為較長(zhǎng)DFS的獨(dú)立預(yù)后因素（n=93，p＜0.05）。Coca S的研究也提示瘤內(nèi)高浸潤(rùn)度的CD57+NK細(xì)胞對(duì)于結(jié)直腸癌患者是一個(gè)較好的預(yù)后因素,特別是對(duì)于III期的患者。

此外，Diederichsen AC發(fā)現(xiàn)，較低CD4+/CD8+比值的患者明顯有更高的5年生存率（n=41，p＜0.05）。Katz SC則發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的患者，生存時(shí)間大于等于10年組（n=58）相比小于等于2年組（n=104），其瘤內(nèi)呈現(xiàn)明顯的大量CD8+T細(xì)胞和少量CD4+T細(xì)胞的浸潤(rùn)趨勢(shì)（p＜0.01），并且相較于單獨(dú)檢測(cè)某種標(biāo)記物，將CD8+和CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)相結(jié)合將會(huì)是一個(gè)更有效的生存預(yù)測(cè)指標(biāo)。Katz SC最近的一項(xiàng)研究則發(fā)現(xiàn)了FoxP3+調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞（Treg）計(jì)數(shù)及與CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞的比值越高，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的總體生存率越低，提示Treg可能存在免疫抑制的作用。在其他幾個(gè)對(duì)瘤內(nèi)Treg浸潤(rùn)度的研究中，也證實(shí)了其與結(jié)直腸癌的預(yù)后密切相關(guān)。Salama P發(fā)現(xiàn)在正常黏膜中Treg密度越大，預(yù)后越差，而相反地，在腫瘤組織內(nèi)，Treg密度越大，預(yù)后越好（n=967，p＜0.001）。Correale P在對(duì)進(jìn)行化療或化學(xué)免疫治療的晚期結(jié)腸癌患者進(jìn)行研究時(shí)，發(fā)現(xiàn)瘤內(nèi)Treg的浸潤(rùn)是個(gè)較好的預(yù)后因素（n=57，p=0.0005）。而Sinicrope FA發(fā)現(xiàn)上皮組織內(nèi)Treg的增加與差的腫瘤分化及高齡患者有關(guān)，并且較低的上皮CD3+/FoxP3+細(xì)胞比值提示較短的DFS（n=160，p＜0.05）。

在評(píng)價(jià)輔助治療效果與炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)的關(guān)系時(shí)，Halama N發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，CD8+T淋巴細(xì)胞在腫瘤邊緣的浸潤(rùn)提示對(duì)化療敏感（n=101，p＜0.001），因此，對(duì)于結(jié)直腸癌的輔助治療選擇時(shí)，瘤內(nèi)淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)可作為一獨(dú)立的評(píng)價(jià)指標(biāo)。

Valentini AM的研究則提示結(jié)直腸癌PD-L1的表達(dá)與T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)負(fù)相關(guān)，提示較差的預(yù)后?？偟膩?lái)說(shuō)，對(duì)于結(jié)直腸癌患者，瘤內(nèi)CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)對(duì)于結(jié)直腸癌患者來(lái)說(shuō)是一個(gè)較好的預(yù)后因素，同時(shí)高浸潤(rùn)度的CD8+T細(xì)胞和低浸潤(rùn)的CD4+T細(xì)胞的患者預(yù)后更佳。

1.2 胃癌

對(duì)于胃癌，早在幽門螺桿菌被發(fā)現(xiàn)之前，慢性胃炎與胃癌的聯(lián)系就已確立。幽門螺桿菌的發(fā)現(xiàn)更是證實(shí)了這一觀點(diǎn)，研究發(fā)現(xiàn)，幽門螺桿菌感染、炎癥和宿主因素的協(xié)同作用可以為癌變提供必要條件。因此，在胃癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，炎癥反應(yīng)應(yīng)是一個(gè)重要的過(guò)程，目前一些研究也證實(shí)了這一觀點(diǎn)。Caruso RA在光鏡下觀測(cè)了273例胃癌患者術(shù)后的腫瘤石蠟標(biāo)本，按中性粒細(xì)胞在瘤內(nèi)的浸潤(rùn)程度分組：高浸潤(rùn)度組（＞10個(gè)/HPE，n=76）vs.低浸潤(rùn)度組（＜10個(gè)/HPE，n=197）。結(jié)果顯示，中性粒細(xì)胞高浸潤(rùn)度組其病理分期及OS均優(yōu)于低浸潤(rùn)組。Ishigami S對(duì)146例胃癌患者的回顧性研究中提示，CD57+NK細(xì)胞高浸潤(rùn)度組（＞25NKC/25HPE，n=39），其病理分期和遠(yuǎn)期預(yù)后均優(yōu)于低浸潤(rùn)度組（＜25NKC/25HPE，n=107）。Wang B對(duì)107例進(jìn)展期胃癌術(shù)后的研究中發(fā)現(xiàn)，腫瘤內(nèi)CD68+的巨噬細(xì)胞及Treg在瘤內(nèi)的高表達(dá)，對(duì)于胃癌患者的預(yù)后，均為一有利因素。Liu K對(duì)166例胃癌患者的術(shù)后癌巢研究發(fā)現(xiàn)，瘤內(nèi)CD8/間質(zhì)CD8比值和瘤內(nèi)CD8/瘤內(nèi)FoxP3比值對(duì)于胃癌患者為一較好的預(yù)后因素，而瘤內(nèi)FoxP3和瘤內(nèi)CD66b/間質(zhì)CD66b比值為一負(fù)面因素。

Wen T則是采用了PD-1高表達(dá)，PD-L1+免疫細(xì)胞，PD-L1+腫瘤細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞等4項(xiàng)指標(biāo)的評(píng)分來(lái)預(yù)測(cè)II-III期胃癌患者預(yù)后，發(fā)現(xiàn)CD8+T細(xì)胞為一預(yù)后正面因素，而PD-1高表達(dá)和PD-L1+免疫細(xì)胞與預(yù)后負(fù)相關(guān)。

綜上，對(duì)于胃癌患者，CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)、CD57+NK細(xì)胞和Treg對(duì)于遠(yuǎn)期預(yù)后均為一有利因素。

1.3 肝、膽、胰腺癌

在對(duì)肝癌患者的研究中，Gao Q發(fā)現(xiàn)Treg和CD8+T細(xì)胞瘤內(nèi)的浸潤(rùn)度均可作為OS的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)，并且在同時(shí)高浸潤(rùn)度的CD8+T細(xì)胞與低浸潤(rùn)度Treg組，其遠(yuǎn)期預(yù)后更好（n=302，p＜0.001）。Kobayashi N也發(fā)現(xiàn)高密度的Treg在肝癌內(nèi)浸潤(rùn)，提示較低的OS及DFS（n=147，p＜0.01），Treg低浸潤(rùn)度組DFS和OS分別為36.2和60.3個(gè)月，而Treg高浸潤(rùn)度組DFS和OS僅為27.3和45.1個(gè)月。在更深入的研究中，Cai XY發(fā)現(xiàn)肝癌瘤內(nèi)樹(shù)突狀細(xì)胞的高浸潤(rùn)度也提示較高的DFS，且CD45+細(xì)胞、CD3+T細(xì)胞及CD8+T細(xì)胞均與DFS密切相關(guān)。Li YW在197例肝癌患者術(shù)后標(biāo)本的回顧性研究則發(fā)現(xiàn)，CD66b+的中性粒細(xì)胞在瘤內(nèi)的高浸潤(rùn)度（n=141），相對(duì)低浸潤(rùn)的對(duì)照組（n=56），其無(wú)瘤生存率及總體生存率均較低，而CD8+T淋巴細(xì)胞在瘤內(nèi)高浸潤(rùn)組（n=96），其遠(yuǎn)期生存率優(yōu)于低浸潤(rùn)組（n=101）。

在對(duì)膽囊癌的研究中，Nakakubo Y發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)高密度的CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞及樹(shù)突細(xì)胞浸潤(rùn)的患者，其OS更長(zhǎng)（n=110，p＜0.01）。

FukunagaA發(fā)現(xiàn)在胰腺癌患者中，高浸潤(rùn)度的CD4+及CD8+T細(xì)胞，提示較高的五年OS（n=80，p＜0.01）。此外，Hiraoka N發(fā)現(xiàn)在胰腺癌患者中，Treg瘤內(nèi)浸潤(rùn)提示遠(yuǎn)期預(yù)后不佳（n=198，p＜0.001）。

Huang CY的研究則證實(shí)PD-L1在肝癌中的高表達(dá)與瘤內(nèi)CD8+T細(xì)胞負(fù)相關(guān)?？傊?，在肝膽胰癌中，瘤內(nèi)高表達(dá)的CD8+T細(xì)胞對(duì)于預(yù)后是一有利因素，而Treg則是一個(gè)不利因素。

1.4 食管癌

Schumacher K的研究表明無(wú)論在食管鱗狀細(xì)胞癌或食管腺癌患者中，瘤內(nèi)浸潤(rùn)的CD8+T細(xì)胞可作為較好預(yù)后的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（n=70，p＜0.001）。Cho Y發(fā)現(xiàn)CD4+及CD8+腫瘤浸潤(rùn)細(xì)胞均高的食管鱗癌患者，其預(yù)后優(yōu)于浸潤(rùn)度較低的患者（n=122，p＜0.0001）。

1.5 頭頸部癌

Distel LV在115例口咽及喉咽鱗狀細(xì)胞癌患者中發(fā)現(xiàn)在低危險(xiǎn)度組中（早期疾?。鰞?nèi)高表達(dá)的CD8+T細(xì)胞及CD20+B細(xì)胞提示較好的預(yù)后，而在高危險(xiǎn)組中（無(wú)法手術(shù)的晚期病例），高表達(dá)的CD20+T細(xì)胞則提示較短的生存期（n=115，p＜0.05）。此外，Badoual C發(fā)現(xiàn)對(duì)于頭頸部腫瘤的患者，Treg的浸潤(rùn)與局部控制率和OS呈正相關(guān)（n=84，p＜0.05）。

1.6 肺癌

Ruffini E在對(duì)原發(fā)性肺鱗癌的研究中發(fā)現(xiàn)，免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)提示較好的遠(yuǎn)期預(yù)后（n=1290，p＜0.05）。Hiraoka K發(fā)現(xiàn)在非小細(xì)胞肺癌中，癌巢內(nèi)單純CD8+T細(xì)胞表達(dá)的患者預(yù)后與對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但腫瘤組織中CD8及CD4+T細(xì)胞表達(dá)均高的患者，其預(yù)后明顯優(yōu)于對(duì)照組（n=109，p＜0.01）。Kawai O則發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌中，CD8+T細(xì)胞在癌巢中而不是基質(zhì)中的高表達(dá)可作為一個(gè)較好的獨(dú)立預(yù)后因素（n=199，p＜0.001）。而Mori M在非小細(xì)胞肺癌的研究中卻未發(fā)現(xiàn)其與預(yù)后的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，他的研究結(jié)果提示在癌巢中浸潤(rùn)的CD8+T細(xì)胞與腫瘤組織類型和分化程度有關(guān)，但與預(yù)后無(wú)關(guān)（n=128）。

1.7 乳腺癌

Menard S發(fā)現(xiàn)在40歲以下的導(dǎo)管和小葉浸潤(rùn)性乳腺癌患者中，淋巴細(xì)胞在瘤內(nèi)的浸潤(rùn)與生存率存在正相關(guān)關(guān)系（n=1919，p＜0.001）。Calabro A的研究表明，雌激素受體陽(yáng)性的乳腺癌患者，瘤內(nèi)淋巴細(xì)胞高表達(dá)提示較差的預(yù)后；而雌激素受體陰性的患者淋巴細(xì)胞的表達(dá)則提示較好的預(yù)后（n=155，p＜0.001）。Bates GJ發(fā)現(xiàn)在乳腺癌患者中高表達(dá)的Treg細(xì)胞與較短的DFS和OS相關(guān)（n=237，p＜0.05）。

1.8 卵巢及子宮內(nèi)膜癌

Zhang L在晚期卵巢癌患者中的研究發(fā)現(xiàn)，瘤內(nèi)有T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的患者5年OS為38%，而無(wú)T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的患者5年OS僅為4.5%（n=186，p＜0.001）。Tomsova M則發(fā)現(xiàn)CD3+T細(xì)胞的浸潤(rùn)對(duì)于卵巢癌患者的預(yù)后來(lái)說(shuō)是一個(gè)有利因素（n=116，p＜0.001）。Sato E也發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中高表達(dá)的CD8+T淋巴細(xì)胞的患者生存期長(zhǎng)于低表達(dá)患者（n=117，p＜0.001），他們還發(fā)現(xiàn)CD8/Treg比值越高，預(yù)后越好（p＜0.001）。Ino K在對(duì)子宮內(nèi)膜癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)，瘤內(nèi)CD3+T細(xì)胞數(shù)量越少，DFS越低（n=65，p＜0.05）。de Jong RA發(fā)現(xiàn)瘤內(nèi)高密度的CD8+T細(xì)胞對(duì)于子宮內(nèi)膜癌患者的OS來(lái)說(shuō)是一個(gè)較好的因素，CD8/Treg細(xì)胞的高比值與提高患者的OS有關(guān)，CD45RO+細(xì)胞也與OS存在正相關(guān)（n=368，p＜0.05）。

1.9 膀胱癌和前列腺癌

Lipponen PK發(fā)現(xiàn)浸潤(rùn)性膀胱癌患者中，瘤內(nèi)高表達(dá)的T淋巴細(xì)胞與較好的預(yù)后相關(guān)（n=514，p＜0.01）。Sharma P發(fā)現(xiàn)尿路上皮癌患者的CD8+T細(xì)胞瘤內(nèi)的表達(dá)強(qiáng)度與 DFS（n=69，p＜0.001）及 OS（p＜0.05）均存在正相關(guān)。

Vesalainen S發(fā)現(xiàn)原發(fā)性前列腺癌患者中，較低的腫瘤浸潤(rùn)細(xì)胞與高風(fēng)險(xiǎn)的腫瘤進(jìn)展有關(guān)，低密度的腫瘤浸潤(rùn)細(xì)胞提示較差的預(yù)后（n=325，p＜0.05）。Karja V在行前列腺癌根治術(shù)患者的術(shù)后標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織中高浸潤(rùn)的T細(xì)胞和B細(xì)胞可作為預(yù)測(cè)較差的DFS的獨(dú)立預(yù)后因素（n=188，p＜0.05）。Nonomura N發(fā)現(xiàn)肥大細(xì)胞在腫瘤組織中的浸潤(rùn)與無(wú)PSA生存期呈負(fù)相關(guān)（n=104，p＜0.01）。

1.10 腎癌

Jensen HK發(fā)現(xiàn)在腎細(xì)胞癌中，中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)提示較差的DFS（n=121，p＜0.0001），腫瘤中有中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)的患者5年DFS為53%，而腫瘤中無(wú)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)的患者5年DFS則為87%.Donskov F也發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)是一個(gè)不好的預(yù)后因素（n=85，p＜0.001）。相反地，較低的CD57+NK細(xì)胞的浸潤(rùn)則可作為較差預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（p＜0.01）。Webster WS發(fā)現(xiàn)有單核細(xì)胞浸潤(rùn)的腎癌患者死于腎細(xì)胞癌的幾率大大增加（n=306，p＜0.05）。Igarashi T發(fā)現(xiàn)在III—IV期的患者中，高密度CD4+T細(xì)胞和低密度的CD8+T細(xì)胞構(gòu)成較好的預(yù)后因素（n=79，p＜0.01）。相反地，Bromwich EJ則發(fā)現(xiàn)高密度的CD4+T細(xì)胞的浸潤(rùn)與較差的預(yù)后有關(guān)（n=73，p＜0.001）。

2 結(jié)語(yǔ)

綜上，雖然已有大量研究發(fā)現(xiàn)了惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展和預(yù)后是與炎癥反應(yīng)及細(xì)胞免疫相關(guān)的，針對(duì)PD-1/PD-L1表達(dá)的免疫治療也在逐漸應(yīng)用于臨床。但是，癌癥組織內(nèi)免疫細(xì)胞與癌癥的進(jìn)展和預(yù)后到底是什么關(guān)系，對(duì)預(yù)后的影響有多大，其具體機(jī)制是什么，目前還不是很明確。例如關(guān)于胃癌腫瘤內(nèi)免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)與預(yù)后相關(guān)性的研究，目前僅有少量幾個(gè)研究，且已有的也僅僅是做了1-2個(gè)標(biāo)記物或與PD-1/PD-L1相互關(guān)系的論證也不是很明確。所以，對(duì)于瘤內(nèi)免疫細(xì)胞與預(yù)后關(guān)系的研究還是很有必要的。同時(shí)，盡管目前TNM分期系統(tǒng)是惡性腫瘤治療選擇及預(yù)后評(píng)價(jià)的金標(biāo)準(zhǔn)，但在臨床實(shí)踐中，很多患者同一TNM分期存在不同的預(yù)后結(jié)局，提示單一的TNM分期可能仍不能夠全面精確地預(yù)測(cè)患者的預(yù)后，需探索更多有效的預(yù)后判斷指標(biāo)，另一方面，TNM分期也不能評(píng)價(jià)患者對(duì)治療的反應(yīng)。

因此，有必要探索免疫細(xì)胞瘤內(nèi)浸潤(rùn)與惡性腫瘤預(yù)后的相關(guān)性，進(jìn)一步的研究來(lái)更深入發(fā)現(xiàn)炎癥的形成、機(jī)體免疫與腫瘤進(jìn)展的關(guān)系及機(jī)制。更重要的是，在將來(lái)的惡性腫瘤患者的治療和預(yù)后評(píng)價(jià)體系中，是否將癌巢內(nèi)免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)度作為一獨(dú)立的預(yù)后評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，聯(lián)合PD-1/PD-L1的表達(dá)水平，作為一綜合評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，從而為惡性腫瘤的預(yù)防和治療打開(kāi)新的思路。