卡培他濱聯(lián)合紫杉醇序貫卡培他濱單藥二線治療晚期或復(fù)發(fā)性胃癌的臨床觀察

胡 琴 王可武 殷 飛 張 濤

（蕪湖市第二人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)二科，安徽 蕪湖 241000）

胃癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，對(duì)于晚期胃癌一線化療的重要地位已公認(rèn)，化療對(duì)比最佳支持治療可以明顯改善患者的癥狀和生存期。經(jīng)過一段時(shí)間的化療之后部分患者對(duì)化學(xué)治療藥物的敏感性有所下降，可出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或者病情進(jìn)展，為進(jìn)一步控制腫瘤發(fā)展，常常需要更換和調(diào)整化療方案，因此臨床上為患者選擇安全而有效的二線化療方案有重要的臨床意義[1]，但標(biāo)準(zhǔn)的治療方案仍在探索中。2014年9月至2016年9月我科應(yīng)用卡培他濱聯(lián)合紫杉醇序貫卡培他濱單藥二線治療晚期或復(fù)發(fā)性胃癌32例，取得了較好的療效，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例與分組：本研究32例病例均為我科經(jīng)影像學(xué)及病理活檢證實(shí)為局部進(jìn)展或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胃癌患者，其中男性15例，女性11例，年齡為33～76歲，中位年齡61歲。KPS評(píng)分＞60分，PS評(píng)分：0～2分，均有可測(cè)量病灶，既往均接受過不含紫杉類的一線化療，使用的藥物包括順鉑、表阿霉素、氟尿嘧啶、替吉奧、奧沙利鉑等，一般狀況良好，預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月。化療之前均進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等檢查指標(biāo)無明顯化療禁忌，每例患者至少完成2個(gè)及以上周期化療。

1.2 治療方法：紫杉醇135～175 mg/m2加入生理鹽水中靜脈滴注（紫杉醇使用前需預(yù)處理），第l天；卡培他濱1000 mg/m2，分早晚各口服1次，第l～14天，每3周重復(fù)，每2周期評(píng)價(jià)療效?；熼g歇期監(jiān)測(cè)血常規(guī)，如有異常及時(shí)給予粒細(xì)胞集落刺激因子處理，化療過程中根據(jù)患者情況配合支持對(duì)癥治療。2周期化療后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。病情進(jìn)展者則停用本方案治療，病情好轉(zhuǎn)及穩(wěn)定者可繼續(xù)有效原方案化療至4周期后卡培他濱維持至不能耐受或病情進(jìn)展。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：客觀記錄患者的臨床分期、化療方案、身體一般情況、每2個(gè)周期的療效評(píng)價(jià)結(jié)果和患者生存時(shí)間。療效評(píng)價(jià)采用螺旋增強(qiáng)CT掃描，每?jī)芍芷谶M(jìn)行評(píng)價(jià)?？陀^療效采用實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)）：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD），以CR+PR為有效。毒性反應(yīng)采用美國NCICTC（國際腫瘤通用毒性標(biāo)準(zhǔn)）標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，分為0～Ⅳ級(jí)。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效：本組均可評(píng)價(jià)療效，CR 1例，PR 16例，SD 8例，PD 7例，客觀緩解率（CR+PR）為37.5%（12/32），疾病控制率（CR+PR+SD）為78.1%（25/32）。中位疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）為7.98個(gè)月（95%CI為4.36～8.53）；生存期及生存率的評(píng)價(jià)最長(zhǎng)隨訪期29個(gè)月，中位生存期分別為13.4個(gè)月（4～29個(gè)月），1年生存率為56.2%（18/32）。

2.2 不良反應(yīng)：所有病例均未出現(xiàn)治療相關(guān)性死亡，治療中無紫杉醇過敏反應(yīng)發(fā)生。本組32例胃癌患者共完成了168周期化療，其中卡培他濱單藥最長(zhǎng)維持為13個(gè)月?；熯^程出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)如惡心嘔吐及腹瀉、手足綜合征、脫發(fā)、中性粒細(xì)胞減少等。最常見的是骨髓抑制，主要表現(xiàn)為白細(xì)胞下降，Ⅲ～Ⅳ級(jí)占18.8%（6/32），Ⅰ～Ⅱ級(jí)血紅蛋白減低為46.8%（15/32），血小板下降不明顯。手足綜合征的發(fā)生率較高，主要為0～Ⅰ級(jí)，發(fā)生率71.9%（23/32），經(jīng)減量或?qū)ΠY治療恢復(fù)。幾乎所有患者都有脫發(fā)，其他不良反應(yīng)還包括惡心嘔吐40.6%（13/32），黏膜炎34.3%（11/32），肝腎功能毒性都較小，未發(fā)現(xiàn)3-4級(jí)的肝腎功能損害。見表1。

3 討 論

從化療性質(zhì)來說，晚期胃癌的二線化療屬于姑息性化療，臨床實(shí)踐中選擇治療方案時(shí)要充分考慮患者的耐受性、生活質(zhì)量以及化療藥物的不良反應(yīng)。基礎(chǔ)研究表明紫杉類藥物可以上調(diào)腫瘤細(xì)胞內(nèi)胸苷磷酸化酶表達(dá)水平，而卡培他濱正是通過腫瘤細(xì)胞內(nèi)胸苷磷酸化酶活化發(fā)揮抗腫瘤作用，提示兩種藥聯(lián)合具有協(xié)同作用，而且兩種藥的抗腫瘤靶點(diǎn)及主要不良反應(yīng)不同，符合聯(lián)合用藥原則[2]。紫杉醇作為胃癌二線治療藥物使用，結(jié)果顯示ORR為12.5%～17.1%，mPFS為2.5～3.6個(gè)月，mOS為6.3～9.6個(gè)月[3-4]。在有效的聯(lián)合化療病情穩(wěn)定后停用某一種不良反應(yīng)強(qiáng)的藥物，繼續(xù)使用低毒、有效的藥物進(jìn)行維持治療，是一種值得推薦的治療策略。理想的維持化療藥物應(yīng)具備高效、低毒、價(jià)廉、方便等特點(diǎn)。Sun等[5]研究表明，采用低劑量卡培他濱口服用于胃腸道腫瘤的維持化療，不良反應(yīng)可耐受，可延長(zhǎng)患者生存期?？ㄅ嗨麨I在乳腺癌及大腸癌維持治療中研究較多[6-8]。

表1 紫杉醇+卡培他濱方案化療不良反應(yīng)

本研究顯示卡培他濱聯(lián)合紫杉醇化療，客觀緩解率為53.8%，中位TTP為7.98個(gè)月，中位生存期分別為13.4個(gè)月，疾病控制率為80.7%。不良反應(yīng)主要為Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制、消化道反應(yīng)和脫發(fā)，進(jìn)入卡培他濱維持治療中不良事件的風(fēng)險(xiǎn)低，從表1看出卡培他濱維持階段血液毒性、胃腸道反應(yīng)、黏膜炎等不良反應(yīng)減少，而手足綜合征發(fā)生率增加?？傮w不良反應(yīng)耐受。

在晚期胃癌的二線化療中，卡培他濱聯(lián)合紫杉醇化療獲得病情緩解或穩(wěn)定療效后，給予有效的卡培他濱單藥進(jìn)行維持，可延長(zhǎng)患者的無進(jìn)展生存期，患者耐受性較好，提高了生活質(zhì)量，使患者保存了后續(xù)治療的機(jī)會(huì)，并有可能轉(zhuǎn)化為總生存期的獲益，值得臨床進(jìn)一步推廣。