天士力：中藥國(guó)際化“破冰”

劉俊卿 陳少智

小小滴丸，不僅成就了企業(yè)，也為中藥國(guó)際化趟出了一條路。

作為全球首個(gè)進(jìn)行美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）三期臨床試驗(yàn)的復(fù)方中藥，復(fù)方丹參滴丸正在闖出一條中藥國(guó)際化的有效路徑。

在中國(guó)，復(fù)方丹參治療心腦血管病有著悠久的歷史，然而受傳統(tǒng)工藝影響，存在見效慢、質(zhì)量不穩(wěn)定的弊端，一直被認(rèn)為是輔助用藥。

上世紀(jì)90年代初，天士力控股集團(tuán)有限公司（下稱天士力）董事局主席閆希軍通過優(yōu)選的萃取技術(shù)和先進(jìn)的工藝形成復(fù)方丹參的滴丸劑。正是這小小的滴丸，讓天士力從一家名不見經(jīng)傳的“小企業(yè)”，一躍成為中藥現(xiàn)代化、國(guó)際化的先行者。

閆希軍對(duì)《財(cái)經(jīng)國(guó)家周刊》記者說：“國(guó)際化是檢驗(yàn)中藥現(xiàn)代化的唯一標(biāo)準(zhǔn)。”走出國(guó)門，走向世界，實(shí)現(xiàn)中藥國(guó)際化，不僅是天士力自身發(fā)展的需要，也寄托著以中醫(yī)藥造福人類的夢(mèng)想。

尋路：中藥國(guó)際化起步

復(fù)方丹參滴丸和天士力的國(guó)際化步伐，要追溯到1996年。

當(dāng)年，原國(guó)家科委和中醫(yī)藥行政管理部門提出“中藥國(guó)際化”戰(zhàn)略，次年還提出了推進(jìn)中藥現(xiàn)代化的發(fā)展戰(zhàn)略，在全國(guó)范圍內(nèi)挑選中成藥，以藥品身份向美國(guó)FDA申報(bào)，爭(zhēng)取兩三個(gè)中成藥進(jìn)入西方主流醫(yī)藥市場(chǎng)。

在此之前，從來沒有中藥制劑向美國(guó)FDA提出過申請(qǐng)，更沒有獲得藥品資格。閆希軍卻做出決定，響應(yīng)國(guó)家號(hào)召，將復(fù)方丹參滴丸送到美國(guó)申請(qǐng)F(tuán)DA新藥臨床研究。當(dāng)時(shí)天士力的前身——天使力聯(lián)合制藥公司是個(gè)成立僅僅2年的小廠，去美國(guó)敲FDA的門并不被人看好。

不過閆希軍至今還記得時(shí)任國(guó)家科委生命科學(xué)技術(shù)發(fā)展中心負(fù)責(zé)人趙白鴿問他的一句話：走向世界困難很多，你到底敢不敢？軍人出身的閆希軍回答說：當(dāng)兵的死都不怕。只要國(guó)家有要求，領(lǐng)著我們?nèi)?，我就敢?img alt="" src="https://cimg.fx361.com/images/2018/09/11/qkimagescjgjcjgj201817cjgj20181725-1-l.jpg"/>

1996年，閆希軍隨國(guó)家中醫(yī)藥管理局代表團(tuán)到美國(guó)考察，第一次赴美考察給閆希軍留下刻骨銘心的記憶。出發(fā)前，他對(duì)中藥國(guó)際化充滿期待，組織員工加班加點(diǎn)，趕印出復(fù)方丹參滴丸的英文說明書。臨行，除了幾件簡(jiǎn)單的換洗衣服，他的行李箱裝滿復(fù)方丹參滴丸。

到美國(guó)后，閆希軍才知道，因?yàn)橹兴幵跉W美國(guó)家沒有獲得藥品身份，根據(jù)美國(guó)法律，中藥只能以保健品、食品或食品補(bǔ)充劑的方式出現(xiàn)。中藥分銷渠道僅集中在華人開的中藥鋪和雜貨店里，而且不允許標(biāo)明功能療效，不允許進(jìn)行廣告宣傳，更不能進(jìn)入當(dāng)?shù)刂髁麽t(yī)療保險(xiǎn)目錄。

美國(guó)之行給了包括閆希軍在內(nèi)的中藥企業(yè)家一記重?fù)?。幾乎所有企業(yè)家?guī)サ漠a(chǎn)品最后都只能扔掉或者帶回來，閆希軍帶去的復(fù)方丹參滴丸還算幸運(yùn)，最后通過擺地?cái)偟姆绞?，被幾個(gè)代理商抱著試試看的態(tài)度買走。

中藥國(guó)際化之路難道就此停下？回國(guó)后閆希軍反思，“人家不接納你，那是因?yàn)槟悴环先思业臉?biāo)準(zhǔn)?！辈痪?，閆希軍再赴美國(guó)，對(duì)照FDA審批新藥上市程序和規(guī)范，找出了大量問題，向有關(guān)專家請(qǐng)教，并抓住一切機(jī)會(huì)向接觸到的美國(guó)藥學(xué)專家、官員和學(xué)者介紹中醫(yī)藥，就復(fù)方丹參滴丸在治療心血管疾病中的各種問題一一作答。

在閆希軍看來，幾千年中藥的發(fā)展傳承，使中華民族深受其益，效果毋容置疑。如果運(yùn)用現(xiàn)代科技破解古老方劑的秘密，則能夠讓全世界分享現(xiàn)代中藥的文明成果。

迷路：突破之后緊跟挫折

經(jīng)過艱苦的努力，1997年12月9日，美國(guó)FDA就天士力提出的復(fù)方丹參滴丸新藥臨床研究申請(qǐng)作出書面回復(fù)：復(fù)方丹參滴丸通過新藥臨床研究申請(qǐng)，可以直接進(jìn)入二期、三期臨床試驗(yàn)。盡管這不等同于最終的認(rèn)證，但也意味著中藥國(guó)際化邁出了重要一步。

閆希軍體會(huì)到：傳統(tǒng)中藥只有運(yùn)用現(xiàn)代科技手段，注入數(shù)字化的科技內(nèi)涵，才能煥發(fā)青春，進(jìn)入世界主流醫(yī)藥市場(chǎng)。

然而幸福是短暫的，通向國(guó)際市場(chǎng)的路依然漫長(zhǎng)。原本以為拿到了美國(guó)FDA批件就離國(guó)際化不遠(yuǎn)了的閆希軍，在二期、三期臨床試驗(yàn)伊始就遭遇到了幾乎無法克服的困難。

1998年，閆希軍與北京、上海等地的知名心血管病醫(yī)院進(jìn)行溝通，準(zhǔn)備在國(guó)內(nèi)開展美國(guó)FDA二期臨床試驗(yàn)，但是相關(guān)專家卻給出了否定的意見，因?yàn)槊绹?guó)的研究方法是化學(xué)藥的試驗(yàn)方法，和中醫(yī)藥的理念完全無法對(duì)應(yīng)。

“但想讓美國(guó)FDA接納，只能適應(yīng)對(duì)方的規(guī)則?！遍Z希軍沒死心，繼續(xù)尋找相關(guān)試驗(yàn)的可能性，但卻遭遇更大的困難。

彼時(shí)，復(fù)方丹參滴丸已經(jīng)在國(guó)內(nèi)藥監(jiān)部門獲得批準(zhǔn)上市，相關(guān)部門不能夠再為美國(guó)藥監(jiān)機(jī)構(gòu)而批準(zhǔn)重新試驗(yàn)。

更為困難的是，美國(guó)FDA要求的跑平板心臟運(yùn)動(dòng)耐受力試驗(yàn)具有很高的危險(xiǎn)性，國(guó)內(nèi)不具備相應(yīng)的試驗(yàn)條件，即便完善了設(shè)備也缺乏試驗(yàn)的技術(shù)體系和安全保障。如果去美國(guó)試驗(yàn)，以當(dāng)時(shí)天士力的能力，完全沒有可能。

與國(guó)內(nèi)一個(gè)新藥研發(fā)幾千萬元的費(fèi)用相比，在美國(guó)FDA每一期試驗(yàn)更是需要巨額的資金支持，新藥申報(bào)是大投入、長(zhǎng)周期、高風(fēng)險(xiǎn)的復(fù)雜工程，前期篩選到后期上市的成功率不足2%。

閆希軍表示，我國(guó)一些中藥產(chǎn)品的美國(guó)FDA臨床試驗(yàn)，大多在初期就知難而退了。中醫(yī)藥國(guó)際化道路如此曲折，成本高昂，以至于讓諸多大型中藥企業(yè)不敢觸碰。

時(shí)間在一次次挫折中流逝。根據(jù)美國(guó)FDA的相關(guān)規(guī)定，新藥申請(qǐng)批件有效期只有5年，無奈之下，復(fù)方丹參滴丸第一次獲得的批件在2004年失效了。

此后的9年時(shí)間里，已經(jīng)被批準(zhǔn)開展二、三期臨床試驗(yàn)的復(fù)方丹參滴丸卻幾乎沒有了下一步的進(jìn)展。中藥國(guó)際化走不通和天士力“虎頭蛇尾”等消息隨之傳出。

探路：重裝上陣再出發(fā)

諸多困難并沒有讓閆希軍打消中藥國(guó)際化的念頭。1997年以后，天士力開始參照美國(guó)FDA對(duì)藥物要求的原則，著手建立一套符合中藥特點(diǎn)的研究、生產(chǎn)、管理、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)體系，帶動(dòng)形成了一條集藥材種植、天然藥物研究、制劑生產(chǎn)、臨床前和臨床研發(fā)、市場(chǎng)營(yíng)銷于一體的現(xiàn)代中藥產(chǎn)業(yè)鏈。

一切就緒后，2006年，天士力再度就復(fù)方丹參滴丸向美國(guó)FDA申報(bào)并獲得二期、三期臨床試驗(yàn)批件。

“與向美國(guó)FDA申報(bào)的新研制的歐美化學(xué)藥不同，中成藥往往是被反復(fù)證明安全、有效的藥品，美國(guó)FDA對(duì)此持認(rèn)可的態(tài)度，因此復(fù)方丹參滴丸無需提供臨床前動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)?！遍Z希軍說。

事實(shí)上，在2006年天士力再次啟動(dòng)FDA二期臨床試驗(yàn)時(shí)，這一藥品在國(guó)內(nèi)的銷售額已經(jīng)連續(xù)4年20億元，服用人數(shù)超過600萬。

2010年8月，天士力宣布復(fù)方丹參滴丸通過FDA關(guān)鍵的二期臨床試驗(yàn)，復(fù)方丹參滴丸的安全性和有效性獲得了充分證明。美國(guó)FDA出具的試驗(yàn)結(jié)果顯示，志愿者服用復(fù)方丹參滴丸后，主要治療指標(biāo)跑平板試驗(yàn)的時(shí)間平均延長(zhǎng)42秒，呈現(xiàn)出顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，試驗(yàn)證明復(fù)方丹參滴丸對(duì)于慢性穩(wěn)定型心絞痛有良好的改善作用，長(zhǎng)期服用具有治療效果和安全性。

2016年3月，現(xiàn)代中藥復(fù)方丹參滴丸在全球9個(gè)國(guó)家和地區(qū)的127個(gè)臨床中心順利完成美國(guó)FDA三期臨床試驗(yàn)，成為全球首例完成FDA三期臨床試驗(yàn)的中藥復(fù)方制劑。

由于三期臨床試驗(yàn)分布的國(guó)家和地區(qū)較多，特別是前幾年烏克蘭國(guó)內(nèi)的戰(zhàn)亂導(dǎo)致當(dāng)?shù)卦囼?yàn)遇阻，造成可統(tǒng)計(jì)病人數(shù)下降，進(jìn)而影響了四周臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)結(jié)果，讓統(tǒng)計(jì)結(jié)果由（p<0.05）顯著變成臨界顯著（p=0.06），但六周結(jié)果顯示效果非常理想（p<0.05）。按照美國(guó)FDA新藥申報(bào)要求，兩個(gè)臨床試驗(yàn)需同時(shí)滿足p<0.05。

天士力控股集團(tuán)副總裁孫鶴對(duì)《財(cái)經(jīng)國(guó)家周刊》記者介紹，按照FDA新藥審批要求，在已完成的三期臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，天士力需要一個(gè)再次驗(yàn)證六周并且統(tǒng)計(jì)顯著的臨床試驗(yàn)。在美國(guó)FDA審批藥物的歷史上，F(xiàn)DA要求進(jìn)行補(bǔ)充驗(yàn)證研究的例子很常見。這意味著復(fù)方丹參滴丸離正式獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)僅一步之遙。復(fù)方丹參滴丸將可能成為首個(gè)獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)的復(fù)方中成藥。

筑路：搭建平臺(tái)成就大藥

天士力的中藥國(guó)際化走過了一段艱難曲折而又堅(jiān)持不懈的歷程。從1996年復(fù)方丹參滴丸被推選為第一例復(fù)方中成藥申報(bào)美國(guó)FDA，到2016年完成三期臨床試驗(yàn)，天士力通過二十余年艱苦卓絕的努力，取得了中藥國(guó)際化的巨大突破。

過程雖然艱辛，但它也促使天士力產(chǎn)品和工藝不斷升級(jí)，抓住了國(guó)家推動(dòng)中藥走向世界的機(jī)會(huì)，從一個(gè)小藥廠成長(zhǎng)為中國(guó)的知名企業(yè)。通過這一過程，天士力從藥材選育、種植，到生產(chǎn)設(shè)備工藝，再到劑型、包裝等進(jìn)行了一系列創(chuàng)新與突破，形成了一整套與國(guó)際接軌的技術(shù)和標(biāo)準(zhǔn)，研發(fā)出了世界獨(dú)一無二的智能化高速滴丸機(jī)，實(shí)現(xiàn)了中藥提取、凍干粉注射劑、滴丸等三個(gè)劑型全生產(chǎn)線的標(biāo)準(zhǔn)化、國(guó)際化、智能化。

閆希軍表示，傳統(tǒng)中藥只有運(yùn)用現(xiàn)代科技手段，注入數(shù)字化的科技內(nèi)涵，才能煥發(fā)青春，進(jìn)入世界主流醫(yī)藥市場(chǎng)。

在復(fù)方丹參滴丸三期臨床試驗(yàn)啟動(dòng)后，天士力旗下水林佳膠囊以及穿心蓮內(nèi)酯滴丸也開始申報(bào)美國(guó)FDA上市批準(zhǔn)。在天士力復(fù)方丹參滴丸國(guó)際化研究的帶動(dòng)下，以大平臺(tái)為基礎(chǔ)，正推動(dòng)著更多中藥國(guó)際化項(xiàng)目。

據(jù)閆希軍介紹，截至目前，天士力的國(guó)際化研發(fā)項(xiàng)目達(dá)到13項(xiàng)，其中重點(diǎn)項(xiàng)目8項(xiàng)，主要分為面向申報(bào)美國(guó)FDA的國(guó)際化研發(fā)項(xiàng)目，以及面向歐盟申報(bào)的研發(fā)項(xiàng)目。其中，復(fù)方丹參滴丸、柴胡滴丸、芪參益氣滴丸、藿香正氣滴丸、穿心蓮內(nèi)酯滴丸、水飛薊賓膠囊已經(jīng)注冊(cè)批準(zhǔn)成為加拿大天然健康品。

與此同時(shí)，天士力正在以自身國(guó)際化研發(fā)實(shí)踐推動(dòng)更多中藥企業(yè)和產(chǎn)品開展國(guó)際化研發(fā)。在國(guó)家中醫(yī)藥管理局指導(dǎo)下，依托國(guó)家重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)的支持，以天士力為主，由12家企業(yè)、6家科研院所聯(lián)合，以市場(chǎng)化模式，搭建中藥國(guó)際化科研平臺(tái)——中醫(yī)藥世界聯(lián)盟，以期形成中藥國(guó)際化的集團(tuán)軍。目前，已有7家單位8個(gè)產(chǎn)品依托聯(lián)盟的力量進(jìn)入國(guó)際研究和申報(bào)。