卵圓孔未閉封堵與藥物比較預防卵圓孔未閉相關隱源性卒中復發(fā)的有效性和安全性的Meta分析

馬莉花， 王滿俠， 李秀麗， 胡 浩

卒中是全球常見的致死、致殘原因，卒中亞型87%是缺血性卒中[1]，而約40%的急性缺血性卒中原因尚不明確[2]，即隱源性卒中，其在青年性卒中中較為常見。卵圓孔未閉(patent foramen ovale,PFO)是出生后卵圓孔原發(fā)隔與繼發(fā)隔未能粘連融合從而導致的心房水平分流的一種常見先天性心臟病,其在普通人群中的發(fā)病率約為25%，在隱源性卒中患者中的發(fā)病率高于50%[3]。超聲檢查清晰顯示活體心臟PFO處騎跨的長血栓[4]這一發(fā)現(xiàn)表明，PFO通過矛盾性栓塞可引起缺血性卒中。2012年-2013年3項隨機試驗[5～7]研究結果發(fā)現(xiàn)，在預防隱源性卒中合并有PFO卒中復發(fā)方面，PFO封堵治療并不優(yōu)于藥物治療。同時，基于3項試驗的研究結果，2014年美國心臟協(xié)會和美國卒中協(xié)會發(fā)布的卒中/短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack,TIA)患者卒中預防指南[8]中，對隱源性卒中合并有PFO治療，除隱源性卒中合并有PFO且并存深靜脈血栓外，并不常規(guī)推薦行PFO封堵術。但由于試驗設計、納入標準不合理、封堵器本身原因等,此3項試驗結果存在較大的爭議。然而，2017年發(fā)布的3項隨機試驗[9～11],結果卻均顯示PFO封堵治療在降低卒中復發(fā)率上顯著優(yōu)于藥物治療。因此，本研究通過檢索有關PFO封堵治療與藥物治療，在治療隱源性卒中合并有PFO研究，進行其有效性及安全性比較，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 所有檢索均采用主題詞與自由詞相結合的方式，并經(jīng)多次預檢索后確定檢索策略。使用“patent foramen ovale” and“closure”and “stroke or embolism”檢索Pubmed、EMbase、Web of Science和Cochrane圖書館。同時，追溯納入文獻的參考文獻。檢索文獻的語言僅限英語，檢索時間截止2018年4月。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 (1)研究類型為公開發(fā)表的臨床前瞻性隨機對照研究；(2)研究對象為平均年齡小于60歲，在入組前曾發(fā)生過隱源性卒中,且經(jīng)食道超聲檢查提示在進行Valsalva動作時有右向左的分流，即存在PFO的患者；(3)干預措施：經(jīng)皮PFO封堵治療或藥物治療，PFO封堵治療的患者術后可用一種或兩種血小板藥物，時間不少于6個月，藥物治療的患者，可單用抗凝或抗血小板藥物，也可兩者聯(lián)和使用，若選擇抗凝治療服用維生素K類抗凝劑時，INR值維持在2～3，隨訪時間不少于2 y；(4)至少有下列結局指標中的任何一項：①致命性或非致命性的復發(fā)性卒中發(fā)生率；②TIA復發(fā)率；③主要出血率；④新發(fā)房顫率；⑤隨訪期內(nèi)的全因死亡率。

1.2.2 排除標準 (1)原始文獻無相應統(tǒng)計指標、不能獲得全文的文獻；(2)PFO的封堵方法采用外科手術；(3)除房間隔動脈瘤和PFO外，有明確的卒中原因；(5)總樣本量任何一組少于100人，且兩組的人口學特征及疾病特征存在嚴重差異；(4)數(shù)據(jù)不完整或僅有PFO封堵治療而無藥物治療作為對照的研究，以及重復發(fā)布的文獻；(5)動物研究。

1.3 文獻篩選、資料提取及文獻質量評價標準 由兩名研究者分別獨立按照納入與排除標準進行閱讀和篩選文獻，同時對納入的文獻進行資料提取，意見有分歧時則討論解決或交由第3名研究者確定。從各文獻提取的內(nèi)容包括：(1)納入研究的基本信息，如：第一作者、發(fā)表時間等；(2)研究設計類型；(3)PFO封堵組和藥物組入組患者的基本情況，包括樣本量、年齡、性別等；(4)干預措施：PFO封堵組所選用封堵器，隨訪時間；(5)結局指標：致命性或非致命性的復發(fā)性卒中、TIA；主要出血、新發(fā)房顫、隨訪期內(nèi)的全因死亡。隨機對照研究文獻方法學質量評價采用Cochane系統(tǒng)評價手冊5.1版RCT質量的評價標準[12]。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件對提取的資料進行統(tǒng)計分析。二分類變量選用比值比(OR)及其95%CI表示，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。采用I2值對各研究進行異質性分析，若I2≤50%，則各研究結果間異質性較小，采用固定效應模型；若I2>50%，則各研究結果間存在顯著異質性，采用隨機效應模型。若各研究結果間存在異質性，對其異質性來源進行分析，在排除明顯臨床異質性的影響后，如果仍然存在不能解釋的異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析。通過固定效應模型分析和隨機效應分析比較的方法進行敏感性分析，如合并統(tǒng)計分析結果一致，則可靠性較好。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果、納入文獻的基本特征及質量 按檢索策略共檢出相關文獻393篇，剔除22篇無關文獻及32篇Meta分析、病例報告、綜述等文獻，余下的329篇文獻經(jīng)閱讀題目及摘要后獲得22篇相關文獻，閱讀全文，僅有6篇文獻復合納入標準，但其中1篇為重復發(fā)表文獻，最終納入5篇文獻[5,6,9～11]，共納入3627例患者。5篇文獻均有復發(fā)性卒中和全因死亡的統(tǒng)計情況，統(tǒng)計了兩組TIA復發(fā)情況的有4篇[5,6,10,11]，新發(fā)房顫的有5篇[5,6,9～11],主要出血情況的有4篇[5,6,9,11]。兩組患者人口學基本特征及疾病特征等指標無顯著差異。納入文獻的基本特征(見表1)。納入研究的方法學質量評價(見表2)。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 卒中復發(fā)率 5項研究[5,6,9～11]均有關于卒中復發(fā)的統(tǒng)計結果。對其進行異質性檢驗，I2=53%,表明納入的研究異質性較大，對其異質性來源進行分析，在排除明顯臨床異質性的影響后，仍然存在不能解釋的異質性，采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示：在卒中復發(fā)率上，PFO封堵組與藥物組相比較，OR=0.43，95%CI=(0.21,0.90)，P=0.02，差異有統(tǒng)計學意義，表明與藥物治療相比較，PFO封堵治療可顯著降低隱源性卒中合并有PFO患者的卒中復發(fā)率(見圖1)。

2.2.2 TIA復發(fā)率 共有4項[5,6,10,11]關于TIA復發(fā)率的研究。對其進行異質性檢驗，I2=0%，表明納入的研究無明顯異質性，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示：在TIA復發(fā)率上，PFO封堵組與藥物組相比較，OR=0.79，95%CI=(0.53,1.19)，P=0.26，差異無統(tǒng)計學意義。表明與藥物治療相比，PFO封堵治療在降低隱源性卒中伴有PFO患者的TIA復發(fā)上無顯著差異(見圖2)。

2.2.3 新發(fā)房顫 5項研究[5,6,9～11]統(tǒng)計了關于新發(fā)房顫的結果。各研究間統(tǒng)計學異質性較顯著(I2=66%)，對其異質性來源進行分析，在排除明顯臨床異質性的影響后，仍然存在不能解釋的異質性，采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示：PFO封堵組與藥物組在新發(fā)房顫的發(fā)生率上有顯著的統(tǒng)計學差異(OR=4.93,95%CI：1.74～13.94,P=0.003)，表明對隱源性卒中合并有PFO的治療， PFO封堵治療與藥物治療相比，其新發(fā)房顫率較高(見圖3)。

2.2.4 主要出血率 關于主要出血率共有4項研究[5,6,9,11]對其進行了統(tǒng)計，各研究間異質性較小(I2=57%)，對其異質性來源進行分析，在排除明顯臨床異質性的影響后，仍然存在不能解釋的異質性，采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示：PFO封堵組與藥物組之間，在主要出血率上無顯著統(tǒng)計學意義(OR=0.76,95%CI：0.32～1.81，P=0.54)。表明與對隱源性卒中合并有PFO的治療，PFO封堵治療與藥物治療在主要出血的不良事件發(fā)生率上無明顯的差異(見圖4)。

2.2.5 全因死亡率 5項研究[5,6,9～11]均對全因死亡事件進行了統(tǒng)計。對其進行異質性檢驗，I2=0%，各研究間無明顯統(tǒng)計學異質性，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示：PFO封堵組與藥物治療組相比較，全因死亡率無明顯統(tǒng)計學差異(OR=0.79,95%CI：0.39～1.61，P=0.52)。表明對隱源性卒中合并有PFO的治療，PFO封堵治療與藥物治療在全因死亡的不良事件發(fā)生率上兩者無明顯差異(見圖5)。

表1 納入研究的基本特征

注：ICC：介入心臟病學委員會；RLS：右向左分流；“-”：數(shù)據(jù)未提供；①卒中復發(fā)率； ②TIA復發(fā)率；③新發(fā)房顫率；④主要出血率；⑤全因死亡率

表2 納入研究的質量評價

圖1 兩組卒中復發(fā)率的森林圖

圖2 兩組TIA復發(fā)率的森林圖

圖3 兩組新發(fā)房顫的森林圖

圖4 兩組主要出血率的森林圖

圖5 兩組全因死亡率的森林圖

3 討 論

1992年Bridges等[13]首先開始經(jīng)皮PFO封堵以預防卒中再發(fā)的研究，他們封堵了36例矛盾性栓塞的患者，通過3 y的隨訪，發(fā)現(xiàn)97%的患者未再發(fā)生卒中。此后，許多臨床觀察均證實，PFO的封堵在預防卒中復發(fā)事件上是一種安全、有效的治療方法。盡管2012年-2013年發(fā)布3項隨機試驗[5～7],結果并未顯示PFO封堵優(yōu)于藥物治療，但Stortecky等[14]的Meta分析結果表明，不同器械封堵PFO對預防復發(fā)性卒中的有效性和安全性，結果顯示預防復發(fā)性卒中Amplatzer封堵的有效率為77.1%，HELEX為20.9%，STARflex為1.7%。因此，他們認為PFO封堵對預防復發(fā)性卒中的有效性取決于所使用的封堵器，使用AMP封堵PFO的效果優(yōu)于藥物治療。

我們的Meta分析得出以下結論：(1)對隱源性卒中合并有PFO的治療，與藥物治療相比，PFO封堵治療可顯著降低卒中復發(fā)率，但在降低TIA的復發(fā)率上，PFO封堵治療并未顯示明顯的優(yōu)越性;(2)PFO封堵治療的患者新發(fā)房顫的風險較高;(3)在主要出血率、全因死亡等不良事件的發(fā)生率上，PFO封堵治療與藥物治療之間無明顯差異。本研究5項試驗[5,6,9～11]均為前瞻性、多中心、隨機對照研究，對于研究對象的選擇、結局指標的測量、退出或失訪等均有較為詳細的描述與統(tǒng)計?？傮w上，納入的文獻總體質量較佳。且本文通過固定效應模型分析和隨機效應模型分析進行敏感性分析，兩種模型分析結果相近，說明此次Meta分析的結果穩(wěn)定，其結論具有一定的臨床指導意義。

本研究存在如下局限性：(1)納入標準稍有差異：5項隨機試驗[5,6,9～11]對入組前卒中發(fā)生的時間要求均不同，而且CLOSURE I試驗[5]包括在頭部核磁成像中未證實有卒中的患者，PC試驗[6]還包括有外周栓塞患者;(2)各研究選擇封堵器不同，CLOSURE I試驗[5]使用的是STF封堵器，此封堵器因為有效性和安全性問題，已經(jīng)不推薦使用;(3)PFO封堵術后及藥物治療組藥物選擇及其劑量上，除CLOSE試驗[11]、REDUCE試驗[9]外，均無嚴格限制，致使抗凝藥物與抗血小板藥物在治療隱源性卒中上的差異被忽略，同樣可能會對結局指標有一定的影響;(4)本研究納入文獻語種僅限英文，未進行中文數(shù)據(jù)庫的檢索，存在語種及數(shù)據(jù)庫偏倚，可能在一定程度上限制了本研究的適用性。

綜上所述，在預防PFO相關隱源性卒中復發(fā)的治療上，與藥物治療相比，PFO封堵治療可顯著降低卒中復發(fā)率，但同時PFO封堵治療的患者發(fā)生房顫的風險較高。但本研究存在一定的局限，尚需進一步大樣本的臨床隨機研究予以證實。