女童快速型中樞性性早熟早期預(yù)警及隨訪標(biāo)志物的多中心研究

劉利梅 王 強(qiáng) 李艷紅

中樞性性早熟(CPP)也可以叫做真性性早熟，由于下丘腦—垂體—性腺軸功能過早啟動(dòng)，GnRH脈沖分泌，患兒除有第二性征的發(fā)育外，還有卵巢或睪丸的發(fā)育。性發(fā)育的過程和正常青春期發(fā)育的順序一致[1]。只是年齡稍有提前，主要包括繼發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的器質(zhì)性病變和特發(fā)性性早熟。本病主要好發(fā)于6～8歲的兒童，在性別上以女童為主。該疾病的存在能夠?qū)ε⒌脑陆?jīng)初潮、身高和性器官發(fā)育造成影響，給患兒心理和生理上造成嚴(yán)重的影響。大部分發(fā)生中樞性性早熟的患兒需要接受治療，目前的治療法以促性腺激素釋放類激素藥物為主[2]。近年來研究表明在中樞性性早熟患兒中其中以快速型進(jìn)展型性早熟對兒童影響比較大。本次研究通過對132例中樞性性早熟患兒的相關(guān)指標(biāo)觀察來發(fā)現(xiàn)能夠提示快速進(jìn)展型中樞性性早熟的指標(biāo)?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本次研究選取本院2014年6月-2017年1月期間在我院就診的132新發(fā)的性早熟女童患者作為研究對象，根據(jù)發(fā)病特點(diǎn)分為快速進(jìn)展型中樞性性早熟組(80例)和緩慢進(jìn)展型性早熟組(52例)。入選標(biāo)準(zhǔn)：①青春期性早熟診斷標(biāo)準(zhǔn)為：8歲以前出現(xiàn)第二性征，GnRH激發(fā)試驗(yàn)黃體激素最大水平高于5 IU/L;③卵巢容積≥1 ml; ④骨齡檢測超過生活年齡1歲以上。⑤排除患有潛在疾病，如腦腫瘤，甲狀腺異?；蚱渌膊〉萚3]。分組依據(jù)：①半年內(nèi)隨訪乳房發(fā)育Tanneer分期進(jìn)展≥I期的患者；②線性生長(駐Ht≥4 cm)或骨齡(bone age,BA)成熟加速(BA/ CA (6m) >1),滿足上述條件≥1，在滿足上述條件一項(xiàng)或者一項(xiàng)以上的患者可以納入快速進(jìn)展型的中樞性性早熟組[4-5]；參與本次研究的所有女童或者女童看護(hù)人均簽署了知情同意書。

1.2 方法 對兩組女童的相應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行測定：身高、體重、體重指數(shù)、女童的乳房的發(fā)育程度(采用Tanner分期標(biāo)準(zhǔn))，骨齡(Greulich-Pyle標(biāo)準(zhǔn))、本次研究中血清學(xué)指標(biāo)(黃體生成素、促卵泡激素、雌二醇、胰島素生長因子I)采用DXI800進(jìn)行檢測和分析。超聲下檢查子宮容積及內(nèi)膜厚度、卵巢容積和最大卵泡直徑,子宮、卵巢容積按V=π/6×長×寬×厚公式計(jì)算[6-7]。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的基本指標(biāo)比較 兩組患者在基本指標(biāo)上其中黃體峰值/卵泡峰值、黃體值、促卵泡激素值、胰島素生長因子、體重指數(shù)和骨齡與實(shí)際差值存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；子宮縱徑、子宮容積、卵巢容積、最大卵泡直徑、促卵泡激素峰值、黃體峰值、雌二醇、乳房分期和起病年齡在兩組間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；見表1。

指標(biāo)快速進(jìn)展組(80例)緩慢進(jìn)展組(52例)t值P值子宮縱徑(mm)20.45±3.9220.61±3.751.292>0.05子宮容積(ml)2.06±3.921.79±3.451.235>0.05卵巢容積(ml)2.57±1.382.24±1.091.211>0.05最大卵泡直徑(mm)5.37±1.644.98±1.721.523>0.05促卵泡激素峰值(mIU/ml)12.16±5.3712.12±6.021.452>0.05黃體峰值(mIU/ml)13.73±3.7612.64±4.131.053>0.05雌二醇(pg/ml)41.12±4.0930.78±2.091.623>0.05黃體峰值/卵泡峰值0.2±0.080.1±0.032.377<0.05黃體值(mIU/ml)0.70±0.030.21±0.012.881<0.05促卵泡激素值(mIU/ml)3.87±0.012.83±0.022.893<0.05胰島素生長因子(mIU/ml)1.12±0.570.45±0.052.476<0.05乳房分期2.5±0.52.4±0.61.365>0.05體重指數(shù)(kg/m2)28.72±1.8325.45±1.541.895<0.05起病年齡(歲)7.35±0.677.22±0.581.352>0.05骨齡與實(shí)際差值(歲)1.32±0.910.85±0.282.453<0.05

2.2 隨訪半年后各指標(biāo)差值比較 隨訪半年后對兩組的相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn)身高、黃體值、促卵泡激素值、乳房分析體重指數(shù)變化和骨齡與實(shí)際差值兩組對比存在顯著的差異(P<0.05)；見表2。

指標(biāo)快速進(jìn)展組(80例)緩慢進(jìn)展組(52例)t值P值子宮縱徑(mm)1.53±0.17-0.16±3.751.292>0.05子宮容積(ml)2.06±3.921.79±3.451.235>0.05卵巢容積(ml)1.11±0.921.32±0.021.267>0.05身高4.21±0.233.01±0.172.981<0.05最大卵泡直徑(mm)2.14±1.432.76±1.581.423>0.05雌二醇(pg/ml)3.42±0.753.89±1.741.623>0.05黃體值(mIU/ml)0.36±0.12-0.21±0.113.78<0.05促卵泡激素值(mIU/ml)0.54±0.730.37±0.121.756>0.05胰島素生長因子(mIU/ml)-0.02±1.310.36±1.721.352>0.05乳房分期1.00±0.500.00±0.002.895<0.05體重指數(shù)(kg/m2)3.18±0.531.02±0.923.023<0.05骨齡與實(shí)際差值(歲)1.90±0.120.75±0.122.867<0.05

3 討論

據(jù)2006-2010年健康保險(xiǎn)評估統(tǒng)計(jì)報(bào)告，兒童青春期性早熟青少年在中國的數(shù)量迅速增加，基本與西方國家持平。在此期間治療人數(shù)大約增加了4.4倍，醫(yī)療費(fèi)用增加7.8倍[8-9]。青春期性早熟女孩數(shù)量增加的原因尚不清楚，有研究發(fā)現(xiàn)性早熟兒童具有西方飲食習(xí)慣和生活方式，如通過電視和互聯(lián)網(wǎng)接觸性刺激，環(huán)境污染也會(huì)擾亂體內(nèi)內(nèi)分泌水平等。近年來越多的學(xué)者建議對快速型中樞性性早熟進(jìn)行早期診斷,能夠?yàn)榛颊咛峁┍M早的個(gè)體化的治療[10]。對于改善患兒的預(yù)后具有重要的意義。

本次研究對比快速型和緩慢型中樞性性早熟的患者發(fā)現(xiàn)，黃體峰值/卵泡峰值、黃體值、促卵泡激素值、胰島素生長因子、體重指數(shù)和骨齡與實(shí)際在兩組患病女童中具有顯著的差異(P<0.05)。部分研究證實(shí)血清黃體升高對 CPP 的診斷具有較強(qiáng)特異性[11]。Zung等發(fā)現(xiàn)血清促卵泡峰值越低、黃體/促卵泡激素峰值比越高提示快速型的風(fēng)險(xiǎn)越高[12]。張英華等[13]研究發(fā)現(xiàn)血清FSH、LH與身高、骨齡、卵巢和子宮容積均呈正相關(guān)，兩種激素均具有能夠促進(jìn)機(jī)體性器官成熟的重要功能，在體內(nèi)促卵泡激素的半衰期長于黃體，故促卵泡激素更加具有預(yù)測中樞性性早熟的意義[14]。青春期性腺類固醇激素的分泌增加可直接促進(jìn) GH 和 IGF的合成分泌增加[9]。該說法與本次研究的結(jié)果相一致。BMI作為評價(jià)人體體重情況的重要指標(biāo)在本次研究中也與快速進(jìn)展型有重要的相關(guān)性，肥胖如何引起發(fā)作青春期性早熟原因未明，但內(nèi)臟脂肪積累已被作為影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)代謝的重要因素，其控制青春期的開始和進(jìn)展，特別是通過早期周期性激活[促性腺激素釋放激素(GnRH)的分泌[15]。在本次研究中顯示骨齡與實(shí)際差值也與快速進(jìn)展型的中樞性性早熟具有重要的關(guān)系。在本次研究中也提示了身高、黃體值、促卵泡激素值、乳房分析體重指數(shù)變化和骨齡與實(shí)際差值可以作為隨訪標(biāo)志物重要觀察指標(biāo)。除了知道與快速進(jìn)展型中樞性性早熟的相關(guān)的指標(biāo)疾病演變過程中對以上指標(biāo)的觀察也顯得額外的重要。及時(shí)發(fā)現(xiàn)的以上指標(biāo)通過正確的干預(yù)能夠顯著地改善患兒的預(yù)后[16]。

綜上所述：黃體峰值/卵泡峰值、黃體值、促卵泡激素值、胰島素生長因子、體重指數(shù)和骨齡與實(shí)際差值指標(biāo)可以作為快速進(jìn)展型中樞性性早熟的早期預(yù)警提示指標(biāo)，而身高、黃體值、促卵泡激素值、乳房分析體重指數(shù)變化和骨齡與實(shí)際差值是女童快速型中樞性性早熟進(jìn)展的關(guān)鍵控制和關(guān)注的指標(biāo)。