肝腎移植術(shù)后結(jié)核感染差異性分析

李俊，陳虹，范鐵艷，邱爽，張慶，劉艷迪（.天津市人民醫(yī)院消化科，天津300；.武警總醫(yī)院器官移植科，北京 300）

結(jié)核感染是一種機(jī)會(huì)性感染。由于移植術(shù)后免疫抑制劑的使用，在肝、腎移植受者中，結(jié)核感染均不少見。本文回顧性分析武警總醫(yī)院器官移植科行肝、腎移植術(shù)后發(fā)生結(jié)核感染的43例患者的臨床資料，探討兩組患者在臨床表現(xiàn)及治療方面的差異性。

1 資料與方法

1.1 一般資料：回顧性分析2002年4月- 2017年10月武警總醫(yī)院器官移植科行肝、腎移植并規(guī)律隨訪的2633例（肝移植1565例，腎移植1068例）患者的臨床資料。肝移植術(shù)后出現(xiàn)結(jié)核感染27例，其中男性24例，女性3例；平均年齡（51.48±10.86）歲。腎移植術(shù)后出現(xiàn)結(jié)核感染16例，其中男性12例，女性4例，平均年齡（37.52±9.87）歲。肝移植患者術(shù)前有結(jié)核病史2例，腎移植患者術(shù)前有結(jié)核病史1例；肝移植患者免疫抑制劑方案為他克莫司/環(huán)孢素+嗎替麥考酚酯/麥考酚鈉，腎移植患者免疫抑制劑方案為他克莫司/環(huán)孢素+嗎替麥考酚酯/麥考酚鈉+甲潑尼龍/潑尼松龍。

1.2 治療方案：基本方案為對(duì)氨基水楊酸異煙肼+環(huán)戊哌嗪利福霉素+乙胺丁醇+左氧氟沙星，療程9～12個(gè)月，淋巴結(jié)結(jié)核18～24個(gè)月。具體根據(jù)患者感染部位及對(duì)藥物反應(yīng)調(diào)整方案及療程，同時(shí)根據(jù)患者免疫抑制劑濃度變化調(diào)整免疫抑制劑用量。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS 13.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較；非正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)表示，采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較；反應(yīng)率比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 結(jié)核感染率及發(fā)病時(shí)間（表1）：肝、腎移植術(shù)后出現(xiàn)結(jié)核感染率分別為1.73%、1.50%，兩組結(jié)核感染率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。肝移植術(shù)后結(jié)核感染發(fā)病平均時(shí)間為（18.25±28.12）個(gè)月，腎移植術(shù)后結(jié)核感染發(fā)病平均時(shí)間為（26.74±37.96） 個(gè)月，兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 臨床表現(xiàn)（表1）：兩組患者大多以發(fā)熱為首要表現(xiàn)或唯一表現(xiàn)，發(fā)熱起病率分別為70.37%、93.75%，兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。肝移植術(shù)后27例結(jié)核感染患者中，以發(fā)熱起病者19例，咳嗽、咳痰者18例，胸腔積液者17例，胸悶12例，盜汗者7例，腹腔積液4例，淋巴結(jié)腫大2例，腰痛2例，腹痛、腹瀉1例。腎移植術(shù)后16例患者中，以發(fā)熱起病者15例，咳嗽、咳痰11例，胸腔積液8例，胸悶6例，盜汗者3例，腹痛、腹瀉1例，腰痛1例，血尿1例，4例患者無臨床癥狀。

2.3 感染部位（表2）：兩組患者均以肺為主要感染部位，肺結(jié)核率分別為51.85%、50.00%，兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。肝移植術(shù)后27例結(jié)核感染患者中，肺結(jié)核13例，結(jié)核性胸膜炎5例，結(jié)核性腹膜炎4例，淋巴結(jié)核2例，腰椎結(jié)核2例，腸結(jié)核1例。腎移植術(shù)后16例結(jié)核感染中，肺結(jié)核10例，胸椎結(jié)核、腎結(jié)核、腸結(jié)核、結(jié)核性胸膜炎各1例，不明原因2例。

2.4 輔助檢查：兩組患者均行結(jié)核、免疫狀態(tài)相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查和肺CT檢查。肝移植術(shù)后27例結(jié)核感染患者中肺部CT表現(xiàn)為斑片狀、團(tuán)塊狀或空洞者10例，粟粒性肺結(jié)核者3例。腎移植術(shù)后16例患者中肺部CT表現(xiàn)為斑片狀、團(tuán)塊狀或空洞者9例，粟粒性肺結(jié)核者1例。肝移植術(shù)后27例結(jié)核感染患者中肺活檢找到結(jié)核桿菌3例，痰涂片找到結(jié)核桿菌2例，淋巴結(jié)活檢、腸鏡活檢、腰椎活檢、支氣管灌洗液找到結(jié)核桿菌各1例，血（胸腔積液/腹腔積液）T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)（T-SPOT.TB）陽性23例，結(jié)明試驗(yàn)陽性4例。腎移植術(shù)后16例結(jié)核感染患者中肺活檢找到結(jié)核桿菌2例、腸鏡活檢、痰涂片、支氣管灌洗液找到抗酸桿菌各1例，T-SPOT.TB陽性13例，結(jié)明試驗(yàn)陽性2例。兩組患者T-SPOT.TB陽性率分別為85.19%、81.25%，兩組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩組患者CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)分別為（431.15±268.71） ×106/L、（310.26±233.65） ×106/L，兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表2）。

表1 肝、腎移植術(shù)后結(jié)核感染患者基本情況及發(fā)病情況比較

表2 肝、腎移植術(shù)后結(jié)核感染患者檢查及治療情況比較

2.5 治療情況：兩組患者治療有效率分別為81.48%、81.25%，病死率分別為14.81%、12.50%，兩組之間在治療有效率及病死率方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。肝移植術(shù)后27例結(jié)核感染患者中，21例經(jīng)四聯(lián)抗結(jié)核治療后治愈，1例藥物治療效果不佳后手術(shù)切除肺部病灶，1例因出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)停止治療，4例死亡（2例死于合并其他感染，1例死于結(jié)核播散，1例死于肝癌復(fù)發(fā)）。治療過程中有2例發(fā)生急性排斥反應(yīng)（acute rejection，AR）。腎移植術(shù)后16例結(jié)核感染患者中，13例經(jīng)四聯(lián)抗結(jié)核治療后治愈，2例死亡，均死于腎功能衰竭，治療過程中1例發(fā)生AR。

3 討 論

實(shí)體器官移植受者由于長(zhǎng)期服用免疫抑制劑，免疫功能低下［1］，各種機(jī)會(huì)致病菌感染的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，尤其是結(jié)核桿菌感染。各種實(shí)體移植術(shù)后結(jié)核感染發(fā)生率不同［2-3］，其中肝移植術(shù)后結(jié)核感染發(fā)生率約為0.47%～2.30%［4-6］，腎移植術(shù)后約為1.0%～2.8%［7-9］。本中心肝、腎移植術(shù)后結(jié)核感染發(fā)生率分別為1.73%、1.50%，均相對(duì)較低，沒有明顯差別。與肝移植受者相比，腎移植受者免疫抑制劑用量更大，免疫功能更為低下。結(jié)核感染的發(fā)生率應(yīng)該更高，但實(shí)際上我們的結(jié)果顯示雖然腎移植組患者CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯低于肝移植組，但兩組患者結(jié)核感染的發(fā)生率無明顯差異，我們考慮可能與腎移植組患者年齡相對(duì)年輕有關(guān)。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為體內(nèi)潛伏結(jié)核病灶的激發(fā)是腎移植術(shù)后并發(fā)結(jié)核感染的最常見來源［10］。并發(fā)結(jié)核感染時(shí)間為肝移植后4～20 個(gè)月［11］，中位數(shù)為 15 個(gè)月［12］。腎移植術(shù)后15～18個(gè)月為最高發(fā)階段。本中心肝移植術(shù)后結(jié)核感染發(fā)病時(shí)間略早于腎移植術(shù)后患者，但兩組患者結(jié)核感染大多發(fā)生于術(shù)后1年內(nèi)，我們考慮與術(shù)后1年免疫抑制劑用量較大有關(guān)。

肝、腎移植術(shù)后結(jié)核感染發(fā)病部位可在全身不同組織器官，但兩組患者肺部結(jié)核率均不少于50%，肺部為最常見感染部位，與文獻(xiàn)相符［13］。由于免疫抑制劑的使用，兩組患者結(jié)核感染后臨床癥狀均不典型，癥狀多不明顯，多數(shù)僅表現(xiàn)為不明原因發(fā)熱。普通患者常見的咳嗽、咳痰、盜汗、乏力在移植受者中較少見。這在腎移植受者中表現(xiàn)得更為明顯。還有相當(dāng)一部分患者無明顯臨床癥狀，僅僅在常規(guī)復(fù)查肺部CT時(shí)發(fā)現(xiàn)結(jié)核病灶或少量胸、腹腔積液，進(jìn)而診斷出結(jié)核感染。值得注意的是，即便是出現(xiàn)肺部結(jié)核感染，移植術(shù)后患者的影像學(xué)表現(xiàn)也可不典型，結(jié)節(jié)、條索狀、粟粒樣均可見，空洞性變化反而較少見。因此，移植術(shù)后患者一定要重視定期復(fù)查肺部CT，及時(shí)發(fā)現(xiàn)無癥狀病例，如出現(xiàn)不明原因發(fā)熱，尤其是常規(guī)抗細(xì)菌、真菌治療無效時(shí)一定要警惕結(jié)核感染可能性，必要時(shí)可進(jìn)行診斷性治療4～8周。

目前常用于結(jié)核感染檢測(cè)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)主要有結(jié)核菌素純蛋白衍生物（PPD）試驗(yàn)、結(jié)核菌素抗體、腺苷脫氨酶及結(jié)核桿菌γ-干擾素釋放試驗(yàn)。然而，由于器官移植術(shù)后患者免疫功能處于抑制狀態(tài)，PPD試驗(yàn)、結(jié)核菌素抗體常為假陰性。結(jié)核桿菌γ-干擾素釋放試驗(yàn)利用結(jié)核分枝桿菌分泌的特有蛋白的免疫原性刺激結(jié)核患者外周血單核細(xì)胞分泌γ-干擾素，因此，具有較高的特異性和敏感性。據(jù)一項(xiàng)評(píng)價(jià)結(jié)核桿菌γ-干擾素釋放試驗(yàn)用于診斷實(shí)體器官移植術(shù)前是否有潛伏結(jié)核桿菌感染的Meta分析報(bào)道［14］，經(jīng)分析共納入的6個(gè)研究，751例患者，表明該試驗(yàn)若為陽性，患者為潛伏TB感染的可能性較高；若為陰性，可基本排除感染可能。在移植術(shù)后患者中，該實(shí)驗(yàn)仍有較高的診斷價(jià)值。本中心在肝移植及腎移植術(shù)后結(jié)核感染患者中，T-SPOT.TB陽性率均在80%以上，具有較好的敏感性。

肝、腎移植術(shù)后結(jié)核感染的治療均無標(biāo)準(zhǔn)方案，目前基本沿用傳統(tǒng)四聯(lián)抗結(jié)核治療方案，我中心基本采用：對(duì)氨基水楊酸異煙肼+環(huán)戊哌利福霉素+乙胺丁醇+左氧氟沙星，療程為9～12個(gè)月，淋巴結(jié)結(jié)核18～24個(gè)月。對(duì)氨基水楊酸異煙肼和環(huán)戊哌利福霉素肝毒性均較小，且環(huán)戊哌利福霉素對(duì)細(xì)胞色素P450-3A4酶（CYP3A4）誘導(dǎo)活性較弱，對(duì)免疫抑制劑濃度影響較?。?5］，可作為移植術(shù)后抗結(jié)核治療首選用藥。但是，即便采用此治療方案，仍有發(fā)生AR的風(fēng)險(xiǎn)。因此，治療過程中，需密切監(jiān)測(cè)免疫抑制劑藥物濃度及肝、腎功能，根據(jù)藥物濃度變化及時(shí)調(diào)整免疫抑制劑劑量。本中心肝、腎移植組患者治療過程中分別有2例、1例發(fā)生排斥反應(yīng)，將免疫抑制劑加量后肝、腎功能均恢復(fù)正常。但肝移植術(shù)后患者有1例結(jié)核性腹膜炎患者經(jīng)傳統(tǒng)四聯(lián)抗結(jié)核治療未到療程自行停藥，相同方案復(fù)治效果不佳，后換用利奈唑胺治療，腹水明顯減少，但出現(xiàn)嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)及骨髓抑制不得不停止治療。利奈唑胺單獨(dú)或聯(lián)合用于抗結(jié)核治療，短期效果明顯，但因其長(zhǎng)期應(yīng)用時(shí)不少患者會(huì)出現(xiàn)各種不良反應(yīng)，需密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能。經(jīng)上述治療，肝、腎移植術(shù)后結(jié)核感染患者大多可取得良好療效，本中心肝、腎移植組治療有效率均在81%左右。但因抗結(jié)核藥物本身存在肝、腎毒性，移植術(shù)后長(zhǎng)期服用免疫抑制劑，免疫功能低下，易合并其他感染，且影響移植器官功能因素較多，患者病死率也較普通患者高。

總之，肝、腎移植受者術(shù)后結(jié)核感染有相似點(diǎn)，也有部分不同。兩組患者結(jié)核感染發(fā)生率均較高，臨床表現(xiàn)不典型，可僅表現(xiàn)為發(fā)熱，易誤診，兩組患者經(jīng)規(guī)范個(gè)體化治療后大多能取得良好效果，但容易合并器官功能衰竭等各種嚴(yán)重并發(fā)癥致患者死亡，治療過程中需注意防止各種并發(fā)癥。