1561例PPIs相關ADR分析及其肝功能異常風險信號挖掘

龐 寧，郭代紅，趙粟裕，寇 煒，賈王平，胡鵬洲，楊鴻溢（.沈陽藥科大學生命科學與生物制藥學院，遼寧 沈陽

110016；2.解放軍總醫(yī)院臨床藥學中心，北京 100853）

質子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPIs）自20世紀80年代上市至今，作為治療胃酸相關性疾病最為有效的藥物而被廣泛應用[1]。然而在臨床消化性潰瘍防治中，普遍存在超適應證用藥或濫用現(xiàn)象[2]。相關的藥品不良反應/事件（adverse drug reaction/adverse drug event，ADR/ADE）案例時有發(fā)生，安全性問題受到各方關注。筆者提取解放軍ADR數(shù)據(jù)庫中PPIs類藥物ADR/ADE報告相關信息進行統(tǒng)計分析，并基于數(shù)據(jù)挖掘技術進行風險信號挖掘與評價，深入了解PPIs所致ADR發(fā)生的情況及特點，旨為臨床安全合理用藥提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

提取解放軍ADR數(shù)據(jù)庫中2009年1月– 2017年12月PPIs相關ADR/ADE報告，納入標準為：PPIs為第一懷疑藥品，關聯(lián)性評價結果為“肯定”、“很可能”、“可能”。

1.2 數(shù)據(jù)處理

應用Microsoft Excel 2013及 SPSS 22.0軟件，對涉及藥品、用藥原因、患者年齡及性別、ADR/ADE臨床表現(xiàn)、累及系統(tǒng)/器官、發(fā)生時間、持續(xù)時間、轉歸情況等進行整理和統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗，檢驗水準α= 0.05。

1.3 數(shù)據(jù)信號挖掘

納入肝功能異常組的ADR/ADE描述分別為：“肝功能異?！?、“肝酶升高”、“谷丙轉氨酶升高”、“谷草轉氨酶升高”、“膽紅素升高”、“γ-谷氨酰轉肽酶升高”、“肝性腦病”、“肝衰竭”、“肝昏迷”；其中涉及多個ADR/ADE的報告，按照藥物-ADR組合進行拆分。利用比例報告比法、報告比值比法、英國藥品和保健產品管理局的綜合標準法和貝葉斯可信區(qū)間遞進神經網(wǎng)絡法4種方法，對PPIs相關肝功能異常進行風險信號挖掘，以IC-2SD ＞ 0、ROR-1.96SE ＞ 1、PRR-1.96SE ＞ 1及（PRR≥2，A≥3，χ2≥4）為生成陽性信號的判定標準[3]。

2 結果

2.1 一般資料

1561例ADR/ADE報告中，患者年齡最小不足1歲，最大111歲，年齡中值53歲（40，65），詳見表1；男性869例（55.67%），女性692例（44.33%），男女比例1.26 : 1。涉及藥品排名前3位依次為蘭索拉唑464例（29.72%）、奧美拉唑461例（29.53%）、泮托拉唑341例（21.85%），詳見表2；靜脈滴注1260例（80.72%），口服267例（17.10%），靜脈注射33例（2.11%），含服1例（0.06%）。用藥目的，病因治療1340例（85.84%）、輔助治療133例（8.52%）、預防用藥88例（5.64%）。

表1 患者年齡分布Tab 1 Age distribution of the patients

表2 ADR/ADE涉及藥品Tab 2 Distribution of drugs involved in ADR/ADE

2.2 ADR/ADE累及系統(tǒng)/器官

1561例ADR/ADE中，累及系統(tǒng)達18個，其中排名前3位的為皮膚及皮膚附件損害523例次（27.04%）、胃腸系統(tǒng)損害344例次（17.79%）以及全身性損害289 例次（14.94%），詳見表3。

表3 ADR/ADE累及系統(tǒng)/器官Tab 3 The system/organ involved in ADR/ADE

2.3 ADR/ADE發(fā)生時間、持續(xù)時間及轉歸

1561例ADR/ADE中，ADR/ADE發(fā)生時間在1 d內的占70.40%，持續(xù)時間小于1 d占72.00%，詳見表4、表5。50.16%患者痊愈、45.04%好轉，僅3.33%患者癥狀持續(xù)或有后遺癥，未見死亡病例。

表4 ADR/ADE發(fā)生時間Tab 4 Distribution of occurrence time in ADR/ADE cases

2.4 嚴重ADR/ADE相關品種和表現(xiàn)

1561例ADR/ADE中，嚴重報告109例（6.98%），一般報告1452例（93.02%），各年齡段及男性、女性組間ADR/ADE報告類型分布比較無統(tǒng)計學差異。109例嚴重ADR/ADE涉及的藥品及臨床表現(xiàn)中，肝功能異常最為多見，具體見表6。

表5 ADR/ADE持續(xù)時間Tab 5 The duration of ADR/ADE

表6 嚴重ADR/ADE涉及藥品及臨床表現(xiàn)Tab 6 Distribution of drugs and manifestation involved in serious ADR/ADE

2.5 相關肝功能異常風險信號檢測

針對嚴重報告中出現(xiàn)頻次最高的肝功能異常進行風險信號挖掘，ROR法測檢出奧美拉唑相關肝功能異常的陽性信號，詳見表7。

3 討論

3.1 PPIs相關ADR多發(fā)生于用藥初期、持續(xù)時間多較短

有報道[4]顯示，PPIs所致ADR多發(fā)生在用藥后前3天內，持續(xù)時間一般在1周內。本研究1561例報告中，發(fā)生于用藥后1 d內占70.40%，經對癥處理后可于較短時間內好轉或痊愈，持續(xù)時間不超過1 d的占72.00%，分析可能與注射給藥途徑占比高達82.83%有關。因此該類藥物應在用藥初期給予密切關注，一旦出現(xiàn)皮疹、瘙癢、惡心、嘔吐、寒戰(zhàn)、胸悶、肝功能異常等ADR，立即采取相關治療措施；對于PPIs所致肝功能異常等歷時較長的嚴重ADR/ADE，臨床也應引起重視。

表7 PPIs肝功能異常風險信號檢測結果Tab 7 Detection results of risk signal of PPIs-induced abnormal liver function

3.2 PPIs相關ADR涉及范圍廣，男性明顯高于女性

本研究中PPIs所致ADR/ADE累及系統(tǒng)/器官排名前五位分別為皮膚及皮膚附件、消化系統(tǒng)、全身整體、神經系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)；有文獻報道PPIs所致ADR/ADE主要為神經系統(tǒng)損害、消化系統(tǒng)損害、皮膚及附件損害、全身性損害及心血管系統(tǒng)損害[5]，兩者基本一致。文獻報道[6]男性的發(fā)生率高于女性，且多集中于18 ～ 59歲的中青年群體，本研究中也顯示同樣情況。109例嚴重ADR/ADE的男女比例為1.63 : 1，涉及藥品主要為奧美拉唑、蘭索拉唑及泮托拉唑，主要表現(xiàn)為肝功能異常、過敏性休克；而1561例ADR/ADE中的男女比例為1.26 : 1。分析可能與男性過度疲勞、精神壓力大、飲食不規(guī)律且多有吸煙、飲酒習慣相關。有報道PPIs存在過度使用及濫用現(xiàn)象，尤以無適應證用藥情況嚴重，導致用藥風險隨之增加[7-9]；而嚴格遵循PPIs相關治療指南，可明顯減少PPIs的不必要使用[10]，特別是對于存在肝腎功能障礙的患者，宜適當個體化減量；既往存在藥物過敏史的患者用藥亦需多加關注，避免不合理用藥現(xiàn)象的發(fā)生。

3.3 奧美拉唑相關肝功能異常嚴重ADR得到風險信號驗證

奧美拉唑可致肝損害已經有報道表明[11]；其說明書中報道的奧美拉唑致肝功能異常發(fā)生率為1.7%。對109例嚴重報告中出現(xiàn)頻次最多的肝功能異常（33.03%）進行風險信號挖掘，可以有效地發(fā)現(xiàn)藥物安全性問題的風險信號[12]。結果表明，6種PPIs中只有奧美拉唑生成肝功能異常陽性信號，提示奧美拉唑與肝功能異常存在較高關聯(lián)性，在臨床使用過程中應注意監(jiān)測患者肝功能變化。

PPIs是臨床應用最為廣泛的一類抑酸藥。但相關報道指出，近年來PPIs存在過度使用，尤其是無適應證使用，進而導致其潛在不良反應風險增加并加重醫(yī)療負擔[13]。因此臨床應加強對PPIs安全性的認識，嚴格按適應證選藥用藥，避免過度使用及濫用。