5336例利奈唑胺用藥人群相關(guān)血小板減少的自動(dòng)監(jiān)測(cè)與評(píng)價(jià)研究

郭代紅，胡鵬洲，朱 曼，賈王平，王嘯宇（.解放軍總醫(yī)院臨床藥學(xué)中心，北京 00853；.重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，重慶 4033）

利奈唑胺是用于革蘭陽(yáng)性菌感染的首個(gè) 唑烷酮類(lèi)抗生素，2004年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，國(guó)內(nèi)2007年獲批，臨床常用于肝腎功能不全及老年患者的重癥感染。但因該藥可致較高發(fā)生率的血小板減少藥品不良反應(yīng)（ADR）而引發(fā)重點(diǎn)關(guān)注。近年來(lái)國(guó)人相關(guān)安全性研究報(bào)道很多，但涉及病例人群的樣本數(shù)至多僅數(shù)百例[1-4]。本研究借助自行研發(fā)的專(zhuān)項(xiàng)自動(dòng)監(jiān)測(cè)軟件，回顧性提取我院引進(jìn)使用利奈唑胺注射液9年來(lái)電子醫(yī)療數(shù)據(jù)庫(kù)中所有用藥人群信息數(shù)據(jù)，旨在獲取該藥大樣本用藥人群中血小板減少發(fā)生率及相關(guān)趨勢(shì)研究，為臨床合理用藥提供詳實(shí)的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究方法

采用真實(shí)世界研究方法（real world study，RWS）[5]，利用“醫(yī)療機(jī)構(gòu)ADE主動(dòng)監(jiān)測(cè)與智能評(píng)估警示系統(tǒng)”（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“自動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)”）[6-7]，回顧性自動(dòng)監(jiān)測(cè)我院2008年1月1日– 2016年12月31日期間使用利奈唑胺注射液（0.6 g/300 mL/支）的所有住院患者電子信息；自動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的各項(xiàng)排除條件設(shè)置為禁用，以獲取最大納入樣本。自動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)篩查出的報(bào)警病例由研究人員分別進(jìn)行雙人盲評(píng)逐一甄定。

1.2 陽(yáng)性病例判斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 藥源性血小板減少判定標(biāo)準(zhǔn)（ADR組） 依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)為國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心發(fā)布《藥品不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)使用指南》[8]，用藥后血小板連續(xù)兩次檢測(cè)＜ 100×109·L-1。血小板減少?lài)?yán)重程度分級(jí)：1級(jí)：＜正常值下限 ～ 75×109·L-1；2級(jí)：＜（75 ～ 50）×109·L-1；3級(jí)：＜（50 ～ 25）×109·L-1；4級(jí)：＜ 25×109·L-1；5級(jí)：死亡；其中1、2級(jí)為輕度，3級(jí)及以上為重度。

1.2.2 藥源性血小板減少趨勢(shì)判斷標(biāo)準(zhǔn)（趨勢(shì)組） 用藥后血小板較用藥前檢查值基數(shù)出現(xiàn)≥25%的下降幅度[9]。

1.2.3 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參照我國(guó)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》中五項(xiàng)判定標(biāo)準(zhǔn)，六級(jí)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果中“可能”及以上病例為陽(yáng)性病例。

1.3 數(shù)據(jù)處理

患者一次住院期間用藥間隔大于72 h計(jì)為2個(gè)用藥例次。同一患者不同用藥時(shí)間段出現(xiàn)ADR，計(jì)為一個(gè)再暴露陽(yáng)性病例。ADR發(fā)生率按照陽(yáng)性病例除以納入監(jiān)測(cè)患者例數(shù)計(jì)算。應(yīng)用Excel 2010、SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)匯總分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α= 0.05，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。比值比（OR）用于反映暴露因素與疾病的強(qiáng)度，結(jié)果＞1時(shí)說(shuō)明暴露因素可能是ADR的風(fēng)險(xiǎn)因素；95%的置信區(qū)間（CI）是樣本總體參數(shù)的估值區(qū)間，反映OR值的可信賴(lài)度。

2 結(jié)果

2.1 用藥人群概況

研究納入利奈唑胺注射液用藥患者5336例，用藥5666例次；其中男性3371例（63.17%），女性1965例（36.83%）；年齡1 ～ 111歲，平均年齡（54.34±20.12）歲；用藥時(shí)間1 ～ 44 d，平均（6.22±4.80） d。

2.2 監(jiān)測(cè)評(píng)價(jià)結(jié)果

ADR組陽(yáng)性266例（4.99%），發(fā)生ADR用藥時(shí)間為1 ～ 26 d，平均（6.42±4.25） d，用藥時(shí)間為2 ～ 36 d，平均（8.51±4.89） d；排除血小板基礎(chǔ)值較低、下降幅度未達(dá)到基值25%的56例，為210例（3.94%）。趨勢(shì)組陽(yáng)性422例（7.91%），用藥時(shí)間為3 ～ 28 d，平均（9.20±4.42） d；兩組合計(jì)陽(yáng)性結(jié)果為478例（8.96%）。詳見(jiàn)表1。

表1 ADR組和趨勢(shì)組的利奈唑胺相關(guān)血小板減少監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)Tab 1 Monitoring data of linezolid associated thrombocytopenia in ADR group and trend group

2.3 年度分布情況

年度分布情況詳見(jiàn)表2。

表2 按年度統(tǒng)計(jì)的入組病例及陽(yáng)性病例Tab 2 Inclusion cases and positive cases according to annual statistics

2.4 年齡分布情況

年齡分布情況詳見(jiàn)表3。

表3 按年齡分段統(tǒng)計(jì)的入組病例及陽(yáng)性病例Tab 3 Inclusion cases and positive cases according to age group statistics

2.5 ADR組陽(yáng)性病例結(jié)果分析

ADR組陽(yáng)性266例的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果中有3例為肯定，其中2例是患者在1次住院中兩次用藥后皆發(fā)生血小板減少且無(wú)其他明確干擾因素，另1例患者為2次住院皆在用藥后發(fā)生血小板減少。有藥物過(guò)敏史38例（14.29%）。嚴(yán)重程度屬于1、2級(jí)的輕度ADR 93例（34.96%），3級(jí)及以上重度ADR 173例（65.04%）。關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果與最后結(jié)局詳見(jiàn)表4。

表4 ADR組陽(yáng)性病例統(tǒng)計(jì)結(jié)果Tab 4 Statistical results of positive cases in ADR group

2.6 趨勢(shì)組陽(yáng)性病例結(jié)果分析

2.6.1 用藥后血小板降幅與降速情況分析 將用藥后血小板降低較用藥前檢查值基數(shù)下降幅度大于等于25%病例進(jìn)行分組分析；同時(shí)按照不同的日降低幅度分組檢驗(yàn)，見(jiàn)表5。

表5 陽(yáng)性病例各數(shù)據(jù)類(lèi)型分組統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)結(jié)果Tab 5 Statistical test results of different data types of positive cases

2.6.2 用藥時(shí)間與劑量分組分析 將趨勢(shì)組陽(yáng)性病例按發(fā)生時(shí)的用藥時(shí)長(zhǎng)進(jìn)行分段統(tǒng)計(jì)，結(jié)果見(jiàn)表6。7 d內(nèi)發(fā)生的日降幅最大，且其中有80例發(fā)生在用藥后1 ～3 d。不同劑量分組之間則無(wú)顯著性差異。

表6 陽(yáng)性病例用藥時(shí)長(zhǎng)與劑量分組統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)結(jié)果Tab 6 Statistical test results of medication duration and dose groups of positive cases

2.6.3 相關(guān)影響因素的差異性檢驗(yàn) 對(duì)陽(yáng)性病例的年齡、性別、日劑量進(jìn)行組間差異性檢驗(yàn)，見(jiàn)表7。

表7 影響因素差異性檢驗(yàn)Tab 7 Difference test of in fl uencing factors

3 討論

3.1 血小板減少的不同監(jiān)測(cè)指標(biāo)選擇

藥源性血小板減少標(biāo)準(zhǔn)為用藥開(kāi)始后確定出現(xiàn)血小板＜100×109·L-1，本研究結(jié)果顯示其ADR發(fā)生率為4.99%，高于藥品說(shuō)明書(shū)中2.4%的發(fā)生率，低于國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的7.4% ～ 64.7%[10-12]，可能與本研究用藥人群年齡分布更為廣范有關(guān)（60歲以下占57.23%）。有56例的血小板＜ 100×109·L-1但降低幅度＜ 25%屬于輕微ADR；兩組合計(jì)的陽(yáng)性結(jié)果為478例，總發(fā)生率8.96%。文獻(xiàn)中報(bào)道用藥患者血小板基數(shù)值偏低是危險(xiǎn)因素[4,9]，但實(shí)際上血小板降幅大、進(jìn)展快的嚴(yán)重ADR因其損害重、恢復(fù)慢更應(yīng)受到關(guān)注。表5數(shù)據(jù)顯示，隨降幅上升用藥前后血小板減少差值相應(yīng)增加（25% ～ 50%組為84.20±28.80，＞ 75%組為180.50±68.26）；而日減少值越大，用藥前后血小板減少差值越高（0 ～ 10/d組為87.02±30.61，＞ 20/d組為154.19±58.68）。因此本研究重點(diǎn)圍繞趨勢(shì)組陽(yáng)性病例開(kāi)展分析更具參考意義。

3.2 陽(yáng)性病例的年度分布和年齡分布

按年度分布進(jìn)行統(tǒng)計(jì)的結(jié)果顯示，ADR組及趨勢(shì)組的血小板減少發(fā)生情況總體波動(dòng)不大，比較平緩。但是按照用藥人群的年齡分布情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，則隨著年齡上升血小板減少發(fā)生率兩組均呈現(xiàn)非常顯著的上升趨勢(shì)；80歲以上人群ADR組及趨勢(shì)組的發(fā)生率分別高達(dá)12.76%、30.83%。ADR組及趨勢(shì)組陽(yáng)性病例的平均年齡分別為（69.92±18.60）歲、（68.57±19.24）歲，明顯高于總用藥人群的年齡構(gòu)成（54.34±20.12）歲，正如文獻(xiàn)報(bào)道所分析，老年人因正常的生理功能衰退導(dǎo)致應(yīng)對(duì)改變是重要原因[9]；相關(guān)影響因素的進(jìn)一步分析結(jié)果也顯示年齡為顯著影響因素（P= 0.000），其OR（95%CI）為4.887（3.958 –6.035）。

3.3 血小板減少趨勢(shì)的發(fā)生機(jī)制分析

藥源性血小板減少發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，往往是多種機(jī)制先后或共同作用的結(jié)果。文獻(xiàn)中報(bào)道關(guān)于利奈唑胺導(dǎo)致的血小板減少癥很可能與免疫介導(dǎo)有關(guān)，而非完全骨髓抑制所致[13-15]。通常直接骨髓抑制作用的表達(dá)，應(yīng)當(dāng)與血小板的生長(zhǎng)周期5 ～ 7 d相一致；而免疫介導(dǎo)相關(guān)則相對(duì)會(huì)表現(xiàn)的發(fā)展快而嚴(yán)重。研究中對(duì)趨勢(shì)組陽(yáng)性病例用藥后發(fā)生時(shí)間分段統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，不同用藥時(shí)長(zhǎng)的血小板日降低均值有顯著性差異（P=0.000），尤以7 d內(nèi)發(fā)生的日降幅最大，且有80例是發(fā)生在用藥后的1 ～ 3 d。提示臨床應(yīng)用利奈唑胺時(shí)應(yīng)全程關(guān)注；對(duì)于用藥后較短時(shí)間發(fā)生血小板減少的更應(yīng)及時(shí)干預(yù)，以免出現(xiàn)嚴(yán)重后果。

3.4 基于HIS大數(shù)據(jù)開(kāi)展的真實(shí)世界研究具備現(xiàn)實(shí)意義

隨著貫穿藥品全生命周期的管理制度日趨嚴(yán)格，開(kāi)展新藥上市后大樣本用藥人群真實(shí)世界安全性再評(píng)價(jià)日趨必要。本研究中“醫(yī)療機(jī)構(gòu)ADE主動(dòng)監(jiān)測(cè)與智能評(píng)估警示系統(tǒng)”應(yīng)用多年漸趨規(guī)范[16-17]，對(duì)接醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）歷史數(shù)據(jù)庫(kù)后，可圍繞長(zhǎng)達(dá)十多年的電子醫(yī)療信息開(kāi)展大樣本用藥人群ADR主動(dòng)監(jiān)測(cè)，尤其適于因控制使用導(dǎo)致用藥人群較少的重點(diǎn)監(jiān)測(cè)品種。不僅可以實(shí)施大樣本用藥人群的回顧性分析，還能夠體現(xiàn)對(duì)持續(xù)來(lái)院治療患者開(kāi)展連續(xù)監(jiān)測(cè)優(yōu)勢(shì)，本研究中即有1例患者是在2次住院期間均出現(xiàn)同樣ADR，關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果為肯定。

3.5 基于自動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)開(kāi)展藥物安全性評(píng)價(jià)精準(zhǔn)快儉

自動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)排除條件選項(xiàng)與設(shè)置的選擇頗費(fèi)思量，排除條件嚴(yán)苛?xí)?dǎo)致部分陽(yáng)性預(yù)警病例漏報(bào)，放寬又會(huì)使陽(yáng)性報(bào)警率降低，人工甄別量增加；本研究設(shè)置了最少排除條件，最終用藥人群100%入組，完成5336例用藥人群的全部數(shù)據(jù)提取與自動(dòng)評(píng)估并列出報(bào)警病例僅用數(shù)小時(shí)，雖然陽(yáng)性報(bào)警率降低至32.74%和44.48%，導(dǎo)致后期人工甄別工作量有所增加，但較之傳統(tǒng)的人工主動(dòng)監(jiān)測(cè)仍然極大地縮短了研究周期、降低了研究成本；而與本團(tuán)隊(duì)前期研究19.47%的納入率相比[9]，ADR發(fā)生率更為精確可信，相關(guān)數(shù)據(jù)更能反映臨床的真實(shí)情況、也更具參考價(jià)值。