慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨異常與心血管疾病的關(guān)系及治療研究進展

童孟立

童孟立，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，1991年畢業(yè)于浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)。浙江省血液凈化質(zhì)控評審專家，浙江省中西醫(yī)結(jié)合腎病專業(yè)委員，曾在瑞典卡羅琳斯卡（Karolinska）大學(xué)腎臟病研究所以訪問學(xué)者進行臨床研究，發(fā)表國家級論文十余篇，在CJASN、PDI及AJN等雜志上發(fā)表多篇SCI論文，主持完成了浙江省自然科學(xué)基金項目、省中醫(yī)藥管理局、市科技局等多項科研項目，多次獲得省、市科技獎項，長期從事各種腎臟疾病尤其是慢性腎功能衰竭腹膜透析的臨床研究。

慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨異常(CKD-MBD)是由慢性腎臟病導(dǎo)致的礦物質(zhì)及骨代謝異常綜合征，臨床上出現(xiàn)以下一項或多項表現(xiàn)：鈣、磷、甲狀旁腺素（PTH）或維生素D代謝異常；骨轉(zhuǎn)化、礦化，骨量，骨線性生長或骨強度異常；血管或其他軟組織鈣化。心血管疾病（CVD）是慢性腎衰竭（CRF）患者最常見的并發(fā)癥和最主要的病死原因，占50%甚至更高[1]。導(dǎo)致CRF患者CVD發(fā)生的危險因素包括傳統(tǒng)因素如高齡、吸煙、高血壓、脂代謝異常、糖尿病，與非傳統(tǒng)因素如容量擴張、血管鈣化、鈣磷代謝紊亂、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進（SPTH）、營養(yǎng)不良、同型半胱氨酸升高、炎癥、促血栓形成因素、尿毒癥毒素等。其中鈣磷代謝紊亂是一個非常重要的非傳統(tǒng)因素，是導(dǎo)致CRF患者CVD發(fā)生和死亡的獨立危險因素[2]。Eddington等[3]對1 203例透析前慢性腎臟病患者的前瞻性研究表明，血磷每升高l mg／dl，全因死亡率增加26%，CVD病死率增加50%。本文就CRF患者CKD-MBD與心血管疾病的關(guān)系及治療的研究進展作一介紹。

1 CRF患者CKD-MBD與CVD的關(guān)系

1.1 CRF患者鈣磷代謝紊亂 CRF患者有效腎單位減少，腎臟排磷發(fā)生障礙，易出現(xiàn)高磷血癥。隨著慢性腎臟病的進展，鈣磷代謝紊亂逐漸加重[4]，且腎功能越差，鈣磷代謝紊亂的程度越重[5]。高血磷剌激骨細(xì)胞分泌成纖維細(xì)胞生長因子23（FGF-23），F(xiàn)GF-23水平的增高與慢性腎臟病患者的死亡風(fēng)險增高密切相關(guān)[6]。FGF-23可通過抑制腎小管刷狀緣的1α羥化酶而使l,25(OH)2D3合成減少，導(dǎo)致血鈣低下，國內(nèi)報道，慢性腎臟病患者維生素D不足的發(fā)生率高達(dá)95%以上[7]。l,25（OH）2D3減少既能導(dǎo)致血鈣降低而剌激PTH分泌，又能代償性抑制腸道對鈣磷的吸收，同時抑制成骨過程，減少鈣磷骨沉積；增多的PTH又可代償性抑制腎小管對磷的重吸收，同時促進骨溶解，增加鈣磷釋放。但是，當(dāng)腎臟功能下降到一定程度，機體的代償作用不能有效的清除機體內(nèi)蓄積過多的磷時，機體就會出現(xiàn)持續(xù)性的高血磷，臨床上常應(yīng)用l,25（OH）2D3糾正SHPT，抑制PTH水平

同時又增加了腸道對鈣磷的吸收，從而提高血磷、血鈣水平，這樣就形成了一個周而復(fù)始的惡性循環(huán)。

1.2 CRF患者CVD發(fā)生的機制 血管與心臟瓣膜的鈣化是CRF患者發(fā)生CVD的主要原因，其典型的表現(xiàn)為發(fā)生在血管壁、冠狀動脈、心臟瓣膜、心肌、動脈瓣的鈣磷沉積而導(dǎo)致高血壓、充血性心力衰竭、心律失常、缺血性心肌病甚至死亡等。目前認(rèn)為，高磷血癥、高鈣血癥及SHPT是CRF患者CVD發(fā)生機制的主要影響因素。

1.2.1 高磷血癥 （1）血磷的升高可促進血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）向成骨樣細(xì)胞轉(zhuǎn)換，高磷環(huán)境下，VSMC細(xì)胞膜上的Ⅲ型鈉磷協(xié)同轉(zhuǎn)運通道（NPC）中的Ⅲ型鈉磷轉(zhuǎn)運體（Pit-1）被激活，在細(xì)胞外的磷濃度高于正常生理水平時，Pit-1可向細(xì)胞傳導(dǎo)信號，調(diào)控ERK1/2激酶的活性，促使VSMC向骨軟骨細(xì)胞轉(zhuǎn)分化和鈣化[8]，同時Pit-1介導(dǎo)磷的轉(zhuǎn)運參與了血管鈣化的發(fā)生、發(fā)展[9]。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)的磷水平升高，可以誘導(dǎo)成骨分化轉(zhuǎn)錄因子（Runx2）等核轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)，啟動血管鈣化的過程，獲得合成鈣化相關(guān)蛋白的能力，這一表型轉(zhuǎn)換對血管鈣化起關(guān)鍵作用。（2）高磷環(huán)境下VSMC受損，其釋放的基質(zhì)囊泡增多，囊泡大量溶解可致鈣離子濃度急劇上升，進而加速細(xì)胞凋亡，共同形成鈣化巢，啟動鈣化，VSMC凋亡早于鈣化的發(fā)生，是高磷血癥導(dǎo)致血管鈣化的重要環(huán)節(jié)[10]。（3）高血磷可促進VSMC細(xì)胞外基質(zhì)重塑，高磷環(huán)境中的VSMC表面可出現(xiàn)含有磷灰石的基質(zhì)囊泡和鈣化的膠原纖維，這些基質(zhì)囊泡將為進一步鈣化提供位點，高磷刺激促使基質(zhì)囊泡分泌增多，加重血管的鈣化[11]。（4）循環(huán)及局部內(nèi)源性鈣化抑制因子如基質(zhì)Gla蛋白[12-13]、甲胎蛋白[14]、骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7[15]減少和鈣化促進因子如堿性磷酸酶（ALP）、Runx2 即核心結(jié)合因子（Cbfal）[16]增多將加速血管的鈣化。另外，CRF患者的FGF-23升高，Klotho下降，可引起心血管系統(tǒng)鈣化損傷和異位組織鈣化，有報道稱，CRF時期血清FGF-23甚至可以升高至正常人的30倍[17]。（5）血磷升高可能與管鈣化線粒體氧化應(yīng)激有關(guān)，高磷能夠增加線粒體膜電位和線粒體氧自由基的產(chǎn)生，導(dǎo)致患者VSMC功能紊亂，最終可引起血管鈣化。Tepel等[18]發(fā)現(xiàn)，抗氧化治療可以緩解慢性腎臟病患者血管鈣化的發(fā)生。

1.2.2 高鈣血癥 研究發(fā)現(xiàn)，與正常血清鈣水平相比，血清鈣＞2.50mmol/L時，慢性腎臟病患者的全因死亡率和CVD病死率均明顯升高[19]。即使是當(dāng)血磷水平正常，血鈣較高的情況下也可誘發(fā)人體VSMC鈣化[20]。當(dāng)高鈣攝入（2 000mg/d）導(dǎo)致正鈣平衡時，并不引起高鈣血癥，這表明鈣可能在軟組織中沉積，血鈣進一步升高，沉積

在血管表面，進而引起組織及血管的鈣化[21]，心臟瓣膜、血管及心肌鈣化都是因為長期升高的血清鈣在血管內(nèi)壁沉積，導(dǎo)致血管硬化，引起CVD發(fā)生。

1.2.3 SHPT PTH是調(diào)節(jié)體內(nèi)血磷水平的重要激素之一，SHPT可通過促進高磷血癥而加速心血管鈣化。CRF患者高磷可促進PTH與FGF-23的合成與分泌，持續(xù)性PTH增高可以促進鈣磷在心肌沉積，導(dǎo)致心肌和瓣膜鈣化，最終促進患者CVD的發(fā)生[22]。Rashid等[23]研究發(fā)現(xiàn)超正常量的PTH使VSMC表達(dá)炎癥因子IL-6和終末糖基化產(chǎn)物的受體增加，因而促進動脈斑塊形成和血管鈣化，超正常量的PTH相關(guān)肽也可能是通過調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，進而促進VSMC增生促進鈣化最終加速血管鈣化，引起動脈血管的僵硬度升高，心血管鈣化。PTH又能夠激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAS系統(tǒng)）、促進交感神經(jīng)系統(tǒng)和皮質(zhì)醇的分泌，導(dǎo)致水鈉潴留、高血壓和血管內(nèi)皮損傷，這可能也與血管鈣化有關(guān)[24]。

2 CRF患者CKD-MBD與CVD的治療

2.1 控制飲食 高磷攝入往往與飲食中高蛋白攝入密切相關(guān)。K/DOQI指南指出，在確保蛋白質(zhì)攝入量足夠時，推薦飲食磷控制在800～1 000mg/d。建議CRF患者選擇優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)、磷吸收率低、磷/蛋白質(zhì)比值低的食物，這樣在滿足蛋白質(zhì)需要的同時又可減少磷的攝入。但CRF患者營養(yǎng)不良發(fā)生率高，對蛋白質(zhì)的需求增加，因此在一定范圍內(nèi)限制磷的攝入量是極其有限的，隨著慢性腎臟病進展，飲食控制對降低血磷的效果會越來越差。

2.2 糾正高磷血癥，維持血鈣水平

2.2.1 含鈣的磷結(jié)合劑 傳統(tǒng)含鈣的磷結(jié)合劑的使用，易導(dǎo)致高鈣血癥的發(fā)生，增加轉(zhuǎn)移性鈣化和CVD的發(fā)生風(fēng)險。目前，臨床上常用的有碳酸鈣和醋酸鈣，既能降磷又能補鈣，對低鈣高磷的患者收益較好，但是對于高血鈣患者不宜使用。

2.2.2 不含鈣的磷結(jié)合劑 （1）司維拉姆，非含鈣磷結(jié)合劑，能顯著降低血磷和PTH水平，降低高鈣血癥發(fā)生率。Meta分析顯示與含鈣的磷結(jié)合劑相比，其可通過逆轉(zhuǎn)血管鈣化、控制炎癥及減少脂類代謝異常等降低慢性腎臟病患者的全因死亡率[25]。雖然這些藥物價格較昂貴，但是其降磷效果明顯，對高鈣血癥的改善能減少血管鈣化的發(fā)生。以上這些優(yōu)勢得到了越來越多CRF患者青睞，司維拉姆可能會成為CKD早期預(yù)防血管鈣化的首選用藥[26]。（2）碳酸鑭，是一種不含鈣的磷結(jié)合劑，碳酸鑭含有的鑭離子為三價陽離子，高度親和磷酸鹽并與磷酸鹽結(jié)合生成磷酸鑭，因為磷酸鑭為低水溶性，口服吸收的鑭，通過膽汁排泄80%，另有13%通過腸道直接排泄，這一切都提示鑭的排泄并不依賴于腎功能[27]。研究發(fā)現(xiàn)，碳酸鑭治療的治療效果和安全性均優(yōu)于碳酸鈣，在臨床上應(yīng)用的較多，不僅可控制ESRD患者血磷水平，且不升高血鈣，可控制心血管鈣化進展[28]。

2.3 SHPT治療 （1）活性維生素D，可改善CKD患者維生素D缺乏，抑制甲狀旁腺增生，糾正SHPT。傳統(tǒng)的藥物有骨化三醇與阿法骨化醇，新型藥物有帕立骨化醇、度骨化醇及氟骨化醇等。一項系統(tǒng)性回顧和Meta分析結(jié)果顯示，維生素D類似物能改善SHPT，降低全因病死率[29]。2009年的KDIGO指南建議透析患者的血清PTH維持在正常值高限的2～9倍，慢性腎臟病5期患者PTH＞300pg/ml服用活性維生素D，＜150pg/ml時停用，所以當(dāng)血鈣＜9.5mg/d（2.37mmol/L），血清磷＜4.6mg/d（1.49mmol/或低蛋白血癥時測得的總血鈣值需用公式校正）才能服用?；钚跃S生素D及其類似物應(yīng)用可升高血鈣水平，使用時要注意監(jiān)測血鈣、磷等指標(biāo)。（2）鈣敏感受體激動劑，通過變構(gòu)激活人體組織中的鈣敏感受體（CaSR），CaSR可以感受血鈣離子濃度變化，可以通過抑制PTH基因轉(zhuǎn)錄和甲狀旁腺細(xì)胞增殖，進而調(diào)節(jié)PTH分泌。常用藥物有西那卡塞，與維生素D類似物不同的是，西那卡塞不增加腸道中鈣和磷的吸收，能更好地降低PTH水平，獲得更好的效果，西那卡塞能長期有效控制ESRD患者SHPT癥狀至少3年以上[30]。

2.4 介入治療 超聲引導(dǎo)的介入治療SHPT的方法主要包括超聲引導(dǎo)經(jīng)皮無水乙醇注射(PEI)、經(jīng)皮活性維生素D類藥物注射、射頻消融（RFA）、微波消融（MWA）和激光消融（LA）等治療方法。目前尚無公認(rèn)的介入治療SHPT適應(yīng)證，可能與手術(shù)治療指征相同，對一些患者既往活性維生素D治療反應(yīng)欠佳，血PTH一直維持在高水平，伴明顯臨床癥狀，影像學(xué)檢查提示無多發(fā)性甲狀旁腺結(jié)節(jié)，無嚴(yán)重心腦血管疾病，凝血功能正常者可以考慮介入治療。

2.4.1 PEI 研究顯示，PEI結(jié)節(jié)性增生的腺體，可使甲狀腺體積縮小、數(shù)目減少及血清PTH值下降，一般認(rèn)為腺體增生越少、體積越大，治療效果越好。PEI具有創(chuàng)傷小、不良反應(yīng)小，恢復(fù)快等優(yōu)點，但消融不全、復(fù)發(fā)率高、長期療效目前不確定、而且無水乙醇彌散的不可控性等一些因素決定了PEI的應(yīng)用存在局限性。

2.4.2 RFA RFA已被用于治療難治性SHPT，對SHPT治療效果肯定，組織細(xì)胞損害較小，在治療過程中，自動調(diào)節(jié)溫度，避免溫度過高對鄰近器官或周圍組織的損傷，創(chuàng)傷小，且可以重復(fù)手術(shù)，但是一些患者術(shù)后易出現(xiàn)低血鈣癥狀，要密切關(guān)注患者血鈣變化，一旦出現(xiàn)低血鈣立即補鈣處理。

2.4.3MWA和LA MWA微波消融比RFA的功率高，因而其消融范圍大，速度快升溫快，更適合較大甲狀旁腺結(jié)節(jié)的SHPT患者，缺點是會損傷周圍器官；LA治療定位較精準(zhǔn)，發(fā)生的臟器損傷概率也較小，適用于治療僅有單個或2個甲狀旁腺結(jié)節(jié)者，目前LA已應(yīng)用于治療SHPT[31]，效果較好，但是治療費用較貴。

2.5 外科手術(shù)治療 手術(shù)切除甲狀旁腺是當(dāng)藥物治療無效后治療SHPT的最后手段，是難治性SHPT的有效治療方式，一般需要行甲狀旁腺切除術(shù)。甲狀旁腺切除的手術(shù)方式主要有3種：次全切除（SPTX）、完全切除伴自體移植（PTX+AT）和完全切除（TPTX）3種術(shù)式。（1）SPTX手術(shù)損傷小、時間短，可避免無動力性骨病；但缺點是復(fù)發(fā)率高，再次手術(shù)難度增大。（2）TPTX+AT：是美國K/DOQI指南推薦的術(shù)式，可有效治療SHPT，降低CVD的發(fā)生率[32]。優(yōu)點是再次手術(shù)難度小，且相對安全；但是復(fù)發(fā)率高，完整取出移植物相對來說也比較困難。（3）TPTX手術(shù)難度降低，復(fù)發(fā)率低，將會是比較理想的術(shù)式[33－34]，但術(shù)后甲狀旁腺功能減退的發(fā)生率較高，需口服更大劑量的鈣和維生素D，要注意監(jiān)測血鈣。

2.6 新手術(shù)方式治療 近年來，臨床上出現(xiàn)了在內(nèi)鏡輔助下甲狀旁腺切除手術(shù)。有學(xué)者認(rèn)為，采用PTX+胸腺切除術(shù)，可以使手術(shù)更徹底，復(fù)發(fā)率更低[35]。Prosst等[36]還提出可在熒光劑介導(dǎo)下進行微創(chuàng)甲狀旁腺切除，可能會使甲狀旁腺定位更準(zhǔn)確，縮短手術(shù)時間。

2.7 透析治療 腹膜透析、血液透析等腎臟替代治療是一種有效清除血PTH、血磷及血鈣的方法。但是腹膜透析或血液透析均不能有效清除CRF患者體內(nèi)過多的磷，腹膜透析對于磷的清除為300mg/d左右，每周3次血液透析可以清除磷2 700mg左右，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于每周攝入磷的總量，透析治療難以去除足夠的磷[37]。因此，進行夜間延長的血液透析或增加透析頻率能有效控制血磷[38]，或者是聯(lián)合血液濾過等方式加強血磷和PTH的清除。K/DOQI指南建議慢性腎臟病5期患者最好選用鈣離子濃度為1.25mmol/L的透析液，有助于降低高鈣血癥的發(fā)生率。

3 小結(jié)

綜上所述，CKD-MBD是CRF患者發(fā)生CVD的基礎(chǔ)，CVD的發(fā)生與鈣磷代謝紊亂關(guān)系密切。預(yù)防及控制高血磷、高血鈣及SPTH是治療的關(guān)鍵，密切觀察不同時期CRF患者的鈣磷水平與心血管功能變化，并及時予以飲食、藥物、手術(shù)及透析等對癥治療，有助于改善CRF患者的預(yù)后，有效減少CKD-MBD相關(guān)CVD的發(fā)生。