普蘆卡必利治療慢性便秘的臨床觀察

郭伶俐 李紅巖 卞紅磊 張燕 于溯洋 李萌

中圖分類號(hào) R574.4；R969.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）12-1693-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.12.25

摘 要 目的：觀察普蘆卡必利治療慢性便秘（CC）的療效及安全性。方法：選取2016年6月-2017年1月于我院肛腸科就診的CC患者100例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各50例。對(duì)照組患者口服枸櫞酸莫沙必利片5 mg+乳果糖口服溶液10 mL，每日3次；觀察組患者口服琥珀酸普蘆卡必利片2 mg，每日1次。兩組患者均連續(xù)治療4周。觀察兩組患者的臨床療效以及治療前后血清炎癥因子[白細(xì)胞介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、干擾素γ（IFN-γ）]水平、結(jié)腸傳輸時(shí)間（全結(jié)腸傳輸時(shí)間、左半結(jié)腸傳輸時(shí)間、右半結(jié)腸傳輸時(shí)間、直腸乙狀結(jié)腸傳輸時(shí)間），并記錄排便障礙和不良反應(yīng)的發(fā)生情況。結(jié)果：兩組均未見(jiàn)治愈患者；觀察組患者的總有效率為94.00%，顯著高于對(duì)照組的78.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療前，兩組患者的血清炎癥因子水平、結(jié)腸傳輸時(shí)間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，對(duì)照組患者IL-6、IFN-γ水平和觀察組患者IL-6、TNF-α、IFN-γ水平均顯著下降，且觀察組IL-6、TNF-α、IFN-γ水平均顯著低于對(duì)照組；兩組患者結(jié)腸傳輸時(shí)間均顯著縮短，且觀察組顯著短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，觀察組患者排便費(fèi)力、排空不全、梗阻感、肛門墜脹感的發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者治療后便不盡感的發(fā)生率及不良反應(yīng)的發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：與莫沙必利聯(lián)合乳果糖的傳統(tǒng)治療方案比較，普蘆卡必利可有效降低CC患者血清炎癥因子水平，縮短結(jié)腸傳輸時(shí)間，減少排便費(fèi)力、排空不全等排便障礙癥狀的發(fā)生，且安全性與之相當(dāng)。

關(guān)鍵詞 普蘆卡必利；莫沙必利；乳果糖；慢性便秘；炎癥因子；結(jié)腸傳輸時(shí)間；排便障礙；不良反應(yīng)

ABSTRACT OBJECTIVE： To observe therapeutic efficacy and safety of prucalopride in the treatment of chronic constipation （CC）. METHODS： Totally of 100 CC patients were selected from anorectal department of our hospital during Jun. 2016-Jan. 2017， and then divided into control group and observation group according to random number table， with 50 cases in each group. Control group was given Mosapride citrate tablets 5 mg +Lactulose oral solution 10 mL orally， 3 times a day. Observation group was given Prucalopride succinate tablets 2 mg orally， once a day. Both groups were treated for consecutive 4 weeks. Clinical efficacies of 2 groups were observed， and the levels of serum inflammatory factors （IL-6， TNF-α， IFN-γ） and colonic transit time （total colonic transit time， left colonic transit time， right colonic transit time， rectosigmoid colonic transit time） were observed before and after treatment. The occurrence of defecation disorders and ADR were recorded. RESULTS： None of patient in 2 groups was cured. Total response rate of observation group was 94.00%， which was significantly higher than 78.00% of control group， with statistical significance （P<0.05）. Before treatment， there was no statistical significance in the levels of serum inflammatory factors or colonic transit time （P>0.05）. After treatment， the levels of IL-6 and IFN-γ in control group， the levels of IL-6， TNF-α and IFN-γ in observation group were decreased significantly， and the levels of IL-6， TNF-α and IFN-γ in observation group were significantly lower than those of control group； the colonic transit time in 2 groups was shortened significantly， and observation group was significantly shorter than control group， with statistical significance （P<0.05）. After treatment， the incidence of defecation， incomplete emptying， sense of obstruction and sense of rectal tenesmus in observation group were significantly lower than control group， with statistical significance （P<0.05）. There was no statistical significance in the incidence of sense of rectal tenesmus after treatment or ADR between 2 groups （P>0.05）. CONCLUSIONS： Compared with traditional plan of mosapride combined with lactulose， prucalopride can more effectively reduce the levels of serum inflammatory factors， shorten colonic transit time， reduce the occurrence of defecation disorders as defecation and incomplete emptying， with equivalent safety.

KEYWORDS Prucalopride； Mosapride； Lactulose； Chronic constipation； Inflammatory factors； Colonic transit time； Defecation disorder； ADR

慢性便秘（Chronic constipation，CC）者主要表現(xiàn)為排便困難、排便次數(shù)減少并伴有便后不盡感等癥狀，且由于長(zhǎng)期面臨腹脹、腹痛以及直腸、肛門墜脹感等不適，其生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響[1]。目前，臨床治療CC多采用腸促動(dòng)力藥和緩瀉藥，其中應(yīng)用最廣泛的品種包括莫沙必利、乳果糖等，但上述藥品對(duì)CC癥狀的緩解效果欠佳，且長(zhǎng)期應(yīng)用不良反應(yīng)較多[2]。普蘆卡必利（Prucalopride）為新一代高選擇性、高親和力的5-羥色胺4（5-hydroxytryptamine 4，5-HT4）受體激動(dòng)藥，能刺激腸道平滑肌收縮和蠕動(dòng)，推動(dòng)結(jié)腸運(yùn)動(dòng)，以實(shí)現(xiàn)加速排便的目的[3]。近年來(lái)有研究報(bào)道，普蘆卡必利對(duì)CC有良好的緩解作用[4]。為此，本研究采取隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的方法，探討普蘆卡必利對(duì)CC患者炎癥因子水平與結(jié)腸傳輸時(shí)間（Colonic transit time，CTT）的影響，并評(píng)價(jià)其療效及安全性，以期為進(jìn)一步明確其效用及內(nèi)在機(jī)制提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國(guó)慢性便秘診治指南（2013，武漢）》中CC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，且有如下癥狀超過(guò)（含）2種以上：排便費(fèi)力、排便不盡、直腸梗阻感或肛門阻塞感、需輔助排便、每周排便次數(shù)<3次；（2）無(wú)腸易激綜合征（Irritable bowel syndrome，IBS）；（3）若不借助導(dǎo)瀉藥則很少排出稀便；（4）便秘持續(xù)時(shí)間≥6個(gè)月。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他消化道疾病者；（2）有腹部手術(shù)史者；（3）合并高血壓、糖尿病等可能影響胃腸道動(dòng)力的疾病及嚴(yán)重器質(zhì)性病變者；（4）需使用影響胃腸道動(dòng)力或胃酸分泌、中和胃酸的藥物治療者；（5）妊娠期或哺乳期婦女；（6）過(guò)敏體質(zhì)者。

1.2 研究對(duì)象

選取2016年6月-2017年1月于我院肛腸科就診的CC患者100例作為研究對(duì)象。其中，男性44例、女性56例，年齡25～70歲、平均年齡（46.65±5.21）歲，病程6～18年、平均病程（13.63±2.36）年。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對(duì)照組，各50例。兩組患者的性別、年齡、病程等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，詳見(jiàn)表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)，所有患者均同意參加本研究并簽署了知情同意書。

1.3 治療方法

對(duì)照組患者口服枸櫞酸莫沙必利片（魯南貝特制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H19990317，規(guī)格：5 mg）5 mg+乳果糖口服溶液（北京韓美藥品有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20065730，規(guī)格：100 mL ∶ 66.7 g）10 mL，每日3次；觀察組患者口服琥珀酸普蘆卡必利片[加拿大Janssen Inc.，注冊(cè)證號(hào)：H20140058，規(guī)格：2 mg（以普蘆卡必利計(jì)）]2 mg，每日1次。兩組患者均連續(xù)治療4周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床療效 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[5]——治愈：治療后排便通暢，糞便性質(zhì)恢復(fù)正常，腹脹等臨床癥狀好轉(zhuǎn)，每2日排便次數(shù)超過(guò)1次；顯效：治療后糞便干結(jié)癥狀明顯緩解，其他臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，每2日排便次數(shù)超過(guò)1次；有效：治療后糞便干結(jié)癥狀略有緩解，糞便稍干，每3日排便次數(shù)超過(guò)1次；無(wú)效：便秘癥狀無(wú)明顯改善?？傆行剩?）=（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4.2 血清炎癥因子水平 觀察兩組患者治療前后白細(xì)胞介素6（Interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、干擾素γ（Interferon-γ，IFN-γ）水平。采集患者空腹靜脈血4 mL，離心后分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法（Enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）以7650型全自動(dòng)生化分析儀（日本Hitachi公司）檢測(cè)，IL-6、TNF-α、IFN-γ檢測(cè)試劑盒均由深圳晶美生物工程有限公司提供。

1.4.3 CTT 所有患者每隔12 h吞鋇條1次（每次12根，共吞6次；0 h時(shí)吞服粗短型鋇條，12 h時(shí)吞服圓形鋇條，24、36、48、60 h時(shí)吞服細(xì)長(zhǎng)型鋇條），采用腹部X線平片觀察患者體內(nèi)殘留的鋇條數(shù)目，考察其治療前后的全結(jié)腸傳輸時(shí)間（Total colonic transit time，TCTT）、左半結(jié)腸傳輸時(shí)間（Left colonic transit time，LCTT）、右半結(jié)腸傳輸時(shí)間（Right colonic transit time，RCTT）、直腸乙狀結(jié)腸傳輸時(shí)間（Rectosigmoid colonic transit time，RSTT）[4]。

1.4.4 排便障礙發(fā)生情況 觀察兩組患者治療后排便費(fèi)力、排空不全、便不盡感、梗阻感及肛門墜脹感的發(fā)生情況。

1.4.5 不良反應(yīng) 用藥期間密切觀察兩組患者惡心、腹瀉以及腹痛等不良反應(yīng)的發(fā)生情況[6]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以x±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料和等級(jí)資料均以例數(shù)或率表示，前者采用χ2檢驗(yàn)，后者采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

兩組均未見(jiàn)治愈患者。觀察組患者的總有效率為94.00%，顯著高于對(duì)照組的78.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），詳見(jiàn)表2。

2.2 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平比較

治療前，兩組患者IL-6、TNF-α、IFN-γ水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，對(duì)照組患者IL-6、IFN-γ水平和觀察組患者IL-6、TNF-α、IFN-γ水平均顯著下降，且觀察組IL-6、TNF-α、IFN-γ水平均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；對(duì)照組患者治療前后TNF-α水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），詳見(jiàn)表3。

2.3 兩組患者治療前后CTT比較

治療前，兩組患者TCTT、LCTT、RCTT、RSTT比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組患者上述CTT均顯著縮短，且觀察組顯著短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），詳見(jiàn)表4。

2.4 兩組患者治療后排便障礙發(fā)生情況比較

治療后，觀察組患者排便費(fèi)力、排空不全、梗阻感、肛門墜脹感的發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；但兩組患者便不盡感的發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），詳見(jiàn)表5。

2.5 不良反應(yīng)

觀察組患者發(fā)生腹痛2例、頭痛1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.00%；對(duì)照組患者發(fā)生惡心2例、頭痛2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.00%。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

CC病程長(zhǎng)，且患者病情大多遷延不愈，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量[1]。在改善患者生活、飲食、行為習(xí)慣的前提下，口服腸促動(dòng)力藥和緩瀉藥是臨床治療CC的傳統(tǒng)方法[2，6-7]。莫沙必利為一種非選擇性5-HT受體激動(dòng)藥，主要刺激腸肌間神經(jīng)元，促進(jìn)平滑肌蠕動(dòng)；同時(shí)作用于胃腸器官壁內(nèi)神經(jīng)叢，促進(jìn)乙酰膽堿釋放和腸蠕動(dòng)，從而發(fā)揮治療便秘的作用[8]。乳果糖是一種合成雙糖，含有等量的果糖和半乳糖，機(jī)體無(wú)法將其水解為單糖，因此可完整到達(dá)結(jié)腸部位；乳果糖經(jīng)口服后，僅0.125%被人體吸收，其余大部分則在結(jié)腸內(nèi)被細(xì)菌分解為低分子有機(jī)酸，使得腸道pH降低，從而增高腸內(nèi)滲透壓，促使糞便濕化易于排出[9-10]。乳果糖作為一種滲透性緩瀉藥，被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療便秘[11]。莫沙必利聯(lián)合乳果糖是臨床治療CC的常見(jiàn)方案，且在臨床研究中被證實(shí)具有一定的療效[5]。但上述方案長(zhǎng)期使用，除加重患者的醫(yī)療費(fèi)用負(fù)擔(dān)外，還有可能增加其心血管不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2]。普蘆卡必利與莫沙必利均為5-HT受體激動(dòng)藥，分別屬于苯并呋喃酰胺類和苯甲酰胺類。臨床研究證實(shí)，普蘆卡必利對(duì)5-HT4受體的激動(dòng)作用具有高選擇性和特異性，能同時(shí)增強(qiáng)胃、小腸、結(jié)腸的蠕動(dòng)力，且起效較快；而莫沙必利主要是促進(jìn)食管括約肌、結(jié)腸近端的排空，兩者的作用機(jī)制并不完全相同[3，12]。

有研究指出，CC患者由于腸道排泄不暢，導(dǎo)致腸道內(nèi)毒素?zé)o法及時(shí)被排出，增加了腸道感染的概率；同時(shí)，由于排便次數(shù)減少、大便干結(jié)，刺激了腸黏膜炎癥反應(yīng)的發(fā)生；再加之患者用力排便，干結(jié)大便排出或人工刺激排便均可造成直腸及肛周組織損傷，引發(fā)局部破潰、發(fā)炎[12-13]。因此，CC患者炎癥因子水平可出現(xiàn)不同程度的增高。有研究顯示，胃腸道腫瘤患者外周血IL-6、IFN-γ和TNF-α等炎癥因子呈高表達(dá)[14]，故本研究考察了不同治療方案對(duì)CC患者血清炎癥因子水平的影響。結(jié)果顯示，治療后，對(duì)照組患者IL-6、IFN-γ水平和觀察組患者IL-6、TNF-α、IFN-γ水平均顯著下降，且觀察組IL-6、TNF-α、IFN-γ水平均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與文獻(xiàn)[15-16]的結(jié)果基本一致。這提示與傳統(tǒng)CC治療藥物比較，服用普蘆卡必利更有利于改善患者血清炎癥因子水平，可有助于阻止或延緩其炎癥反應(yīng)的發(fā)生。

本研究分別考察了普蘆卡必利與莫沙必利+乳果糖治療CC的臨床療效及其對(duì)患者CTT和排便障礙的影響。結(jié)果顯示，觀察組患者的總有效率顯著高于對(duì)照組，且該組患者TCTT、LCTT、RCTT、RSTT均顯著短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示與傳統(tǒng)CC治療藥物比較，普蘆卡必利具有更好的治療效果，可顯著縮短患者的CTT，這可能與該藥能興奮腸肌間神經(jīng)元5-HT4受體、改善腸道動(dòng)力紊亂等作用有關(guān)[17]。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組患者排便費(fèi)力、排空不全、梗阻感和肛門墜脹感的發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示普蘆卡必利能顯著改善患者排便障礙的癥狀，而這可能與該藥可調(diào)節(jié)腦腸軸異常、緩解胃腸道動(dòng)力障礙、提高內(nèi)臟敏感性等作用有關(guān)[18]。鄒多武等[3]報(bào)道指出，普蘆卡必利能有助于降低CC患者的CTT；丁曙晴等[19]研究發(fā)現(xiàn)，普蘆卡必利能增加難治性便秘患者每周的自主排便次數(shù)，改善糞便形態(tài)，減輕排便費(fèi)力程度。上述研究與本研究結(jié)果基本一致。此外，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示兩種方案的安全性相當(dāng)。

綜上所述，與莫沙必利聯(lián)合乳果糖的傳統(tǒng)治療方案比較，普蘆卡必利可有效降低CC患者血清炎癥因子水平，縮短CTT，減少排便費(fèi)力、排空不全等排便障礙癥狀的發(fā)生，且安全性與之相當(dāng)。但由于本研究樣本量較小，且考察指標(biāo)較少、觀察時(shí)間較短，故本結(jié)論尚有待于大樣本、多指標(biāo)的長(zhǎng)期研究予以驗(yàn)證。

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（收稿日期：2017-07-28 修回日期：2018-05-04）

（編輯：張?jiān)拢?/p>